ИНФЕКЦИИ НА ДИХАТЕЛНИТЕ ПЪТИЩА ПРИ МУКОВИСЦИДОЗА
Дихателните инфекции при ПСМ се характерезират с интеркурентни остри екзацербации с повишена температура, загуба на тегло, кашлица, промени в обема, цвета и вида на храчките, учестено дишане и поява на инфилтрати на рентгеновите снимки на гръдния кош. Обикновено след периоди на относително добро състояние следват епизоди от тези белодробни усложнения, които водят до прогресивно влошаване на белодробната функция. Независимо, че средната продължителност на живота на ПСМ се е увеличила два пъти от 14 на 28 години за периода от 1969 до 1990 год. (главно поради подобряване на антимикробната терапия), хроничната белодробна инфекция все още е една от най-важните причини за фаталния изход.
При малки деца с муковисцидоза, типични бактериални патогени са Стафилококус ауреус и Хемофилус инфлуенце, а през юношеската възраст преобладават инфекциите от Псевдомонас аеругиноза. Общият коефициент на колонизация с Псевдомонас аеругиноза у ПСМ в САЩ е приблизително 60%, като варира от около 20% при деца под 1 год. до повече от 80% при пациенти на или над 26 год.
НОВООТКРИТИ БАКТЕРИИ
1. Комплексът Бъркхолдърия цепация (Burkholderia cepacia complex)
“... ” цепация синдрома ” се характерезира с пневмония и сепсис ...”
Бъркхолдърия цепация първоначално е известен като причинител на кафяво гниене по лука (вж. Фиг.1). Първите данни за заразяване на ПСМ с Бъркхолдърия цепация се появявят в края на 70-те и началото на 80-те години на 20 век. През 1984 год. се описва увеличаваща се заболеваемост от инфекции, причинени от него, сред пациенти на лечение в Центъра по муковисцидоза в Торонто (Канада), и развитието при някои от тях на бързо прогресиращо влошаване на дихателната функция. Този т.нар. “цепация синдром” се характерезира с пневмония и сепсис и се наблюдава при цели 20% от заразените пациенти. Подобно увеличение на инфекциите на дихателните пътища от Бъркхолдърия цепация впоследствие е забелязано и в лечебни центрове по муковисцидоза в Северна Америка и Европа.
Първичните проучвания (проведени от началото на 90-те год. насам) показват, че съществува удивително разнообразие сред изолатите, считани за изолати на Бъркхолдърия цепация. Таксономичните изследвания (таксономията е раздел от биологията, чиято цел е да класифицира всички живи организми по групи на базата на сходни белези), проведени през последните няколко години показаха, че някои щамове (т.е. отделни “индивиди” от популацията на даден вид бактерии), които първоначално са идентифицирани като Бъркхолдърия цепация, всъщност представляват “комплекс” от няколко близко родствени видове. Тази група, която общо се нарича комплекс Бъркхолдърия цепация, понастоящем се състои от 9 вида. На някои от тези видове са дадени видови имена, докато други все още нямат официални наименования и в момента се обозначават като Бъркхолдърия цепация геномовари (вж. Таблицата).
Таблица: Разпределение на видовете сред изолати на комплекса Бъркхолдърия цепация, получени от ПСМ в САЩ, Канада и Италия (в проценти)
| |
Ново официално име |
САЩ |
Канада |
Италия |
| Гв I |
|
2.6 |
0.2 |
4.1 |
| Гв II |
Burkholderia multivorans |
37.8 |
9.3 |
5.4 |
| Гв III |
|
50.0 |
80.0 |
86.5 |
| Гв IV |
Burkholderia stabilis |
0.2 |
3.8 |
4.1 |
| Гв V |
Burkholderia vietnamiensis |
5.1 |
1.6 |
- |
| Гв VI |
|
2.0 |
- |
- |
| Гв VII |
Burkholderia ambifaria
|
0.7 |
- |
- |
| Други |
|
1.6 |
1.8 |
- |
Данните сочат струпване на нови случаи в някои центрове и намаляване на броя на новозаразените пациенти в други в резултат на изолиране на болните с колонизация от болните без колонизация, от което може да се заключи, че щамовете от комплекса Бъркхолдърия цепация се предават от човек на човек. Последвалите изследвания (проведени с най-модерните молекулярно-епидемиологични технологии) показаха, че те могат да се разпространяват сред ПСМ при едновременен престой в болница или при социални контакти. В резултат на тези открития, се издават нови указания за намаляване на рисковете от заразяване с комплекса Бъркхолдърия цепация. Тези мерки включват прекратяване на спонсорството и подкрепата на летни лагери за ПСМ и изолиране на пациентите с колонизация.
“... мерките за контрол на инфекциите оказват огромен ефект върху живота на ПСМ”
Мерките за контрол на инфекциите от Бъркхолдърия цепация оказват огромен ефект върху живота на ПСМ и не се приемат от всички пациенти и лицата, ангажирани с грижите за тях. Последните наблюдения (включително и заключението, че в резултат на строгите мерки за контрол случаите на нови инфекции са намалели, но не и елиминирани) предполагат, че заразяването с новооткрити щамове от комплекса Бъркхолдърия цепация може да стане и от околната среда. В последствие няколко проучвания доказват, че видове от комплекса Бъркхолдърия цепация найстина могат да бъдат изолирани от някои селскостопански почви.
Фигура 1:
Лук, заразен от изолати на Б. цепация. |
 |
Всичките девет вида, принадлежащи към комплекса Б. цепация, са изолирани в култури от храчки взети от ПСМ, но разпространението на тези видове сред ПСМ е много непропорционално (вж. Таблицата). Ясно се вижда, че Б. цепация геномовари III и II (преименувани Burkholderia multivorans) се изолират най-често от заразени ПСМ по цял свят. От молекулярно-епидемиологичните изследвания също става ясно, че голям брои пациенти са заразани с няколко определени щама на Б. цепация геномовар III (напр. клон ЕТ12 и клон PHDC). Дали това означава, че Б. цепация геномовар III (или определени щамове на Б. цепация гeномовар III) по принцип са по-вирулентни или не, в момента не е ясно, тъй като все още не са предприети щателни сравнителни изследвания на клиничните изходи от инфекциите сред пациенти, заразени с различни видове от комплекса Б. цепация или техни определени щамове. Понастоящем от данните може да се предположи единствено наличие на увеличена способност при определени щамове на Б. цепация геномовар III да предизвикват инфекции у човека, биологичната основа, за което засега все още не е известна.
2. Други видове от рода Бъркхолдърия
Burkholderia gladioli е добре познат растителен патоген, който обикновено се изолира от гладиоли и ориз. ПСМ обаче изглеждат особено податливи на инфекции от този микроорганизъм. Но в сравнение с Б. цепация, заболеваемостта от инфекции, причинени от B. gladioli при ПСМ е много ниска.
Рядко у ПСМ могат да се открият и други видове от рода Бъркхолдърия. Към тях се отнасят Burkholderia pseudomallei (причинителят на тропическата болест мелиоидоза) и Burkholderia fungorum (бактерий, срещащ се в почвата, който рядко се открива и в човешки клинични материали). Инфекциите от B. pseudomallei при ПСМ изглеждат свързани главно с пътувания, тъй като обикновено се асоциират с пребиваване в югоизточна Азия, – регион, в който B. pseudomallei се среща често.
3. Видове от родовете Ралстония и Пандореа
Бактерии от родовете Ралстония (по-специално Ralstonia pickettii и Ralstonia mannitolilytica) и Пандореа (особено Pandoraea apista) също могат да се открият у ПСМ. Тяхната поява и клинична роля все още не са системно изследвани и според първоначалните данни изглежда, че в момента заболеваемостта от тях е доста ниска (напр. 1.1% от всички ПСМ в Канада са с колонизация с Ralstonia pickettii; същия процент пациенти е с колонизация с видове от рода Пандореа).
| Фигура 2: Изолат на Пандореа, развиващ се в среда на основата на агар, съдържаща антибиотици и специфични оцветители. |
|
4. Ахромобактер ксилозоксиданс (преди известен като Alcaligenes xylosoxidans) е условно патогенен микроорганизъм при човека, които предизвиква широка гама от инфекции. А. ксилозоксиданс също причинява упорити инфекции на дихателните пътища при ПСМ, но не е ясно каква точно е ролята му при влошаване на белодробната функция. Този вид е доста широко разпространен сред ПСМ (с него са заразени приблизително 9% от всички пациенти в САЩ). В момента няма достатъчно данни, че се придобива чрез кръстосано заразяване от човек на човек.
5. Стенотрофомонас малтофилия все-повече се разпознава като важен причинител на вътреболнични инфекции при изтощени болни и пациенти с подтисната имунна система. Той е резистентен към много от наличните в момента антимикробни средства. За първи път е изолиран от ПСМ в средата на 70-те год. и от тогава заболеваемостта от него се увеличава. Наблюдават се значителни регионални различия, като в северна Америка той се среща по-рядко (1,8% - 10,3%), отколкото в повечето европейски страни (където достига до 25%). Важни рискови фактори за заразяването с Стенотрофомонас малтофилия са продължителността на болничния престой, механичната вентилация, използването на небулизатори и количеството на приложените антибиотици. До момента има много малко данни за предаването му от пациент на пациент, и тъй като е широко разпространен в околната среда, заразяването с него оттам изглежда много вероятно. Не е изяснено точно каква роля играе при дихателните заболявания – различни проучвания докладват за различни клинични изходи от инфекциите, предизвикани от него.
6. Ентерични бацили
Понякога в белите дробове на ПСМ се откриват и членове на бактериалното семейство Enterobacteriaceae (напр. Ешерихия коли, Клебсиела пневмоние и Серация марцесценс). Те обикновено са преходни колонизатори и по принцип не се свързват с тежки заболявания.
7. Микобактерии
“... все по-често се откриват в дихателните пътища ...”
Нетуберкулозни микобактерии все по-често се откриват в дихателните пътища на ПСМ. Най-често срещаните видове са Mycobacterium chelonae, Mycobacterium abscessus и Mycobacterium fortuitum, но се срещат и други. Инфекции от нетуберкулозни микобактерии при ПСМ все още са редки. Освен това проучванията показват, че клиничното им влияние е минимално. Трябва да се отбележи, че изолирането на тези бавно “растящи” микроорганизми не е ясно разграничен процес, тъй като те често биват “засенчени” от други организми, намиращи се в храчките на ПСМ – следователно тяхното разпространение и клинично влияние може да са подценени.
Понякога от храчките на ПСМ се изолира и Микобактериум туберкулозис (причинителят на туберкулозата). Все още предстои да се установи дали ПСМ са по-податливи към туберкулоза, отколкото хора без муковисцидоза.
8. Други организми
Различни проучвания от последно време идентифицират широк спектър от допълнителни бактерии, които могат да колонизират дихателните пътища на ПСМ. Към тях спадат Inquilinus limosus, различни видове Acinetobacter species, Bordetella hinzii,, Comamonas testosteron,, Moraxella osloensis и др. Повечето от тези организми се откриват само в отделни случаи, и обикновено се счита, че не са опасни за здрави хора. Клиничната роля на тези и други нетрадиционни (и още не установени) бактерии при муковисцидозна белодробна болест не е ясна, но изглежда, че поне при някои от тях е налице спобност за предизвикване на продължителна колонизация и разпространение сред ПСМ.
ПРАКТИЧЕСКИ ПРИЛОЖЕНИЯ
Откриването на тези доста необичаини бактерии в белите дробове на ПСМ показва, че все още има много да се научи за белодробната миклофлора при тези пациенти. От данните, представени в няколко от последните изследвания, може да се заключи, че белите дробове на ПСМ са един вид екологична ниша, с условия, подходящи за развитието на широка спектър от бактерии, които обикновено не се свързват със заболявания при човека. Не са известни факторите, които са причина за тази връзка между обикновено непотагенни видове и дихателните пътища на ПСМ, и изясняването им ще помогне за вникване в същината на патофизиологията на инфекциите при муковисцидоза. Това ще е важна първа крачка към разработването на ефективни терапии.
“погрешното идентифициране като комплекс Б. цепация може да има значителен здравен, социален и психологически ефект ...”
Друг важен проблем е, че голяма част от гореспоменатите бактерии поставят клиничните микробиологични лаборатории пред изпитание. Повечето от тези бактерии едва наскоро са описани и те или не се откриват или неправилно се определят като комплекс Б. цепация. Тази неправилна класификация оказва значителен здравен, социален и психологически ефект и следователно трябва да се избягва на всяка цена. Точното идентифициране на тези организми е важно за откриването на епидемии, както и за оценка на клиничния им ефект.
В последните години е постигнато много за подобряване на съществуващите методологии и за “откриване” на нови подходи за избягване на тези грешки. Например използването на най-модерни молекулярно-биологични технологии, включително и ПВР (Полимеразна верижна реакция). Тези нови методи обаче (все още) не са на разположение във всички микробиологични лаборатории; следователно необичайни изолати, получени от материали от ПСМ, трябва да се изпращат в лаборатории, които могат да извършат по-задълбочен анализ. Например:
1. Изследователска лаборатория и хранилище за Б. цепация, изолирана при Муковисцидоза към Университета в Мичиган, Ан Арбър, Мичигън, САЩ;
2. Изследователско и референтно хранилище за комплекса Б. цепация за Канадските Клиники по Муковисцидоза към Университета Британска Колумбия, Ванкувър, Британска Колумбия, Канада; и
3. Микробиологична лаборатория и хранилище по Муковисцидоза в Единбург към Университета в Единбург, Шотландия, Великобритания.
Трябва да се отбележи, че няколко други лаборатории също предлагат услуги за идентифициране на изолати от ПСМ. Повече информация може да се получи от националните благотворителни организации, занимаващи се с Муковисцидоза.
Въпреки, че системни изследвания на антимикробната резистентност са проведени единствено за членове на комплекса Б. цепация и за С. малтофилия, от данните от отделни наблюдения, става ясно, че поне при някои от щамовете на повечето от гореспоменатите организми резистентността към различни антибиотици е висока. Тъй като степента на резистентност при различните щамове и видове може да варира, използването на тестове за чувствителност може да е полезно за изграждането на лечебни стратегии. Комбинираното приложение на няколко антибиотика може да покаже повишена активност – следователно ще е от полза да се изпробват различни антибиотични комбинации (“тест за синергизъм”). За подпомагане на изследванията на чувствителността и синергизма при организми с множествена резистентност, изолирани от ПСМ, бе създаден Референтен център за изследване на чувствителността и синергизма на резистентни организми при Муковисцидоза (Колумбийски Университет, Ню Йорк, Ню Йорк, САЩ).
Изкореняването на Б. цепация от долните дихателни пътища, изглежда на практика е невъзможно, но антибиотичното лечение може да доведе до намаляване на общия брой на микроорганизмите и тяхната вирулентна активност, и в резултат до намаляване на възпалението и подобряване на клиничното състояние. Примери за антимикробни комбинации, при използването на които се наблюдава синергично действие, включват Ciprofloxacin/Piperacillin, Tobramycine/Piperacillin и Trimethoprim/Ceftazidime. Изглежда, че повечето от щамовете на С. малтофилия се потдават на лечение с Trimethoprim-Sulfamethoxazole (самостоятелно или в комбинация с Ticarcillin-Clavulanate или широкоспектърния Cephalosporin). В допълнение, новите антибиотици от групата на хинолоните (напр. Sparfloxacin) може също да са от полза за лечение на инфекции от С. малтофилия.
Засега не е известно какво ще е влияението на тези организми върху практиките за трансплантация на бял дроб. В много от лечебните центрове инфекциите от комплекса Б. цепация се считат за абсолютно противопоказание за трансплантация на бял дроб, но както бе споменато по-горе, ще са необходими допълнителни изследвания за по-добро изясняване на относителните рискове, свързани с всеки вид от комплекса Б. цепация. В момента липсват данни за клиничния изход от трансплантации на бял дроб при пациенти с колонизация с някой от другите организми, разгледани по-горе.
ЗАКЛЮЧИТЕЛНИ БЕЛЕЖКИ
“.. предстои ни още много да научим.. ”
Трябва да е ясно, че все още има много да се научи за инфекциите на дихателните пътища при ПСМ. Но независимо от това, трябва да е ясно и че през последните 15 год. е постигнат значителен напредък. Може да се приеме, че този напредък в познанията ни за биологичното разнообразие на причинителите на дихателни инфекции, рано или късно ще доведе до подобряване на качеството на живот на ПСМ.
Tom Coenye, PhD
Laboratorium voor Microbiologie
Universiteit Gent
K.L. Ledeganckstraat 35
B-9000 Gent
Belgium
