Много от читателите на бюлетина “Насоките на фондацията по муковисцидоза" (по-нататък в текста CF) може би знаят, че американското CF общество вече има действаща цялостна линия за разработване на CF лекарствени средства, която ще доведе до ново лечение на хората със CF, по-безопасно и по-бързо. Откриването на нови лекарства е динамичен процес, който постоянно се развива. В много отношения, това касае и американската CF фондация — през годините ние насочихме авангардни групи от видни учени за оценка и приложение на най-високите технологии, необходими за прогреса при CF. Днес, ние построихме 'инфраструктура' за поставяне на тази производствена линия на вярното място и най-търсените лекарствени средства вече се предвижват напред.
Позволете ми, преди всичко да подчертая, че именно хората, боледуващи от CF са основните ни партньори в тези изследвания и представляват съществен фактор за съдействие в развитието на CF лекарствени средства. Една ефективно действаща и развиваща се производствена линия може да създаде интересни нови лечебни схеми, но клиничните изследвания ще са наполовина обезсмислени, в случай че няма достатъчен брой доброволци. Моята надежда е, тази статия да породи ентусиазъм за клинични проучвания, да трасира пътя към успеха и да послужи като призив към доброволците да допринесат за лечението на заболяването.
Високо вдигане на "летвата"
Когато нашата организация създаде Програмата за терапевтично развитие, ние имахме намерение да предоставим нови терапевтични схеми за CF обществото, за два пъти по-бързо и много по-евтино лечение в сравнение с това, което обикновено се отчита от биофармацевтичното производство. Обичайното “индустриално” (биофармацевтично) време за идентифициране на потенциално съединение, разработването му до лекарствено вещество, извършването на лабораторни проучвания за безопасност и провеждането след това на клинични изпитания, е около 14 години. А върху етикета с цената може да се види разтърсващата стойност от $500-800. Това може да са промишлените стандарти, но CF Фондацията се зарича да приеме нов производствен подход, който може да оспори обичайната цена.
“Не е лесно да се предизвика интереса на фирмите към CF…”
Forbes Magazine охарактеризира нашата фондация, като "виртуална биотехнологична компания". CF Фондацията е виртуална в този смисъл, че тя не строи буквално високотехнологични лаборатории с цел откриване и разработване на лекарствени вещества, а по-скоро успява да спечели на своя страна водещите фирми в биофармацевтичната промишленост и да ги накара да вложат в CF това, което имат. Не е лесно да се предизвика интереса на фирмите към CF, тъй като относително малкият брой пациенти (30,000 в САЩ и 80,000 - в цял свят) не предлага голяма възвращаемост на финансовата им инвестиция. Ето защо, CF Фондацията се стреми да привлече тези компании, като им предлага някои уникални, евтини и спестяващи пари възможности.
Изобилие от възможности
Чрез Програмата за терапевтично развитие, ние предоставяме “подобаващи" фондове на биофармацевтичните компании да продължат откриването и разработването на CF лекарствени средства. С други думи, "ако инвестирате в ново CF лекарствено средство, ние ще ви отчетем всеки долар от тази инвестиция." Нещо повече, след като проучването е вече планирано, CF Фондацията предлага достъп до лидерите в областта на научните CF изследвания и лечение, както и съветваща група от научни консултанти и експерти (Blue-Ribbon), която дава идеи и поддържа обратната връзка по време на проекта. Ние също наблюдаваме развитието чрез съгласувана схема на изпълнение, която трябва да приключи преди изплащане на всяка следваща сума. Това не само осигурява напредъка, но също и защитава инвестицията ни в дългосрочен план, така че да не се впускаме в производство на лекарства, които няма да ни свършат работа.
Предклиничният стадий на разработване на лекарственото средство има няколко етапа, през които трябва да преминат изследователите. Първоначалното изследване установява степента на приложимост и цената на новото лечение в лабораторни условия. То е последвано от проучване за токсичност, лабораторни изследвания върху животни и фармакокинетични проучвания (действие на лекарството в организма) за да се създаде възможно най-безопасното и с най-голям потенциал лекарствено средство. Веднъж преминало през тези предпазни мерки, лекарството е готово да бъде изпитано при хората.
Ускоряване на клиничните CF изпитания
Когато едно ново CF лекарствено средство успешно премине през лабораторните проучвания (вкл. проверка на концепцията и безопасността, както и възможността за производство на достатъчно количество от него) и бъде одобрено от Администрацията по Храните и Лекарства (FDA) за изпитание върху хора, изследователите имат възможност да използват нашата Терапевтична Развойна Мрежа (TDN). Тази специално подготвена мрежа от благотворителни CF центрове, координирана от CF центъра в Детската болница и Областния Медицински център в Сиатъл, използва най-новите методи на клиничните изследвания за бърза оценка на безопасността и ефективността на всяко ново CF лекарство. Преди създаването на мрежата през 1998г., фармацевтичните фирми трябваше да търсят и откриват, един по един, благотворителни CF центрове за участие в дадено проучване, а след това да осигури обучението за всеки един. Това струваше ценно време и усилие - TDN направи по-лек този проблем.
“Счита се, че тези изпитания носят повишен риск…”
Повече от TDN проучванията са фокусирани върху клиничните изпитания във Фаза I и II. Счита се, че тези изпитания носят повишен риск, защото това обикновено е първия път, когато лекарството се изпитва върху CF пациенти. TDN взема подходящи предпазни мерки, които включват апаратура за отчитане на данните за безопасност, и CF експерти, които наблюдават здравословното състояние на пациентите и при необходимост предприемат мерки за промяна или спиране на изпитанието. Погледнато идеалистично, поддръжката на CF Фондацията в тези ранни фази ще окуражи големите фармацевтични фирми за финансиране на значително по-скъпите изпитания на Фаза III.
Първоначално TDN стартира с 8 основни центъра, а за да отговори на растящото търсене тази бройка наскоро достигна 18 - сигурен знак за нейния потенциал. Тази примерна система бе приветствана от Американския Конгрес и федералните агенции, като приложима идея! Нещо повече, ако подражаването е най-искрената форма на ласкателство, ние трябва да сме поласкани,че други изследователски групи следват нашия пример, като създават свои собствени мрежи за клинични изпитания.
Полагане на основите чрез знания
През 80-те години ние страдахме от липса на научни познания, стоящи в основата на CF и поради това не можехме да предложим нови начини на лечение. Сега, след години на помощ от CF Фондацията, насочена към нови изследователски технологии, както и благодарение на невероятните усилия на учени от много и различни области, ние вече сме стъпили здраво върху CF. Нашата база знания нарасна особено бързо след откриването на CF гена през 1989г. от екип учени, подпомагани от CF Фондацията. Сега ние познаваме CF гена и неговия протеинов продукт - трансмембрания регулатор на кистозната фиброза (муковисцидозата) /CFTR/, знаем какво ще направи CFTR в клетките и какво не е наред в CF клетките. Разбирането на този твърде сложен процес ни посочи пътя към множество нови подходи в CF терапията.
Определяне 'Целите' за подхранване на нашата линия
Има три основни начина за CF изследователите за разкриване на нови съединения, които може се окажат ефективни CF лекарствени средства. Един от методите е високо-разделителен скрининг. CF Фондацията е вложила милиони долари за проучване на този подход, който използва бързо развиващата се технология и автоматизация за откриване на нови молекулярни съединения. Веднъж открити, тези съединения влизат в лекарствената линия за изследване. Вторият метод включва традиционното откриване на лекарства, което ние продължаваме да поддържаме, а третият метод използва това, което наричаме "ниско висящ плод", за определяне на нови потенциални CF лекарствени средства.
Милиони изследвани съединения: Един нов път
Проучванията показват, че CFTR, който действа като хлориден канал, е дефектен в CF клетките. Този дефектен канал в клетъчната мембрана прихваща хлорните йони вътре в клетките и вкарва излишен натрий в тях. Това води до образуване на гъста, лепкава слуз - отличителен белег на много видове CF. За щастие, нашето по-добро разбиране за болестния процес сега позволява на учените да поставят CF клетки в стотици лабораторни съдове, за да отсеят бързо потенциалните лекарствени вещества, които да коригират неправилно действащия CFTR. Този процес, наричан високо-разделителен скрининг, може да бъде осъществяван в широк периметър, с автоматизирано изпитване на десетки хиляди съединения на седмица. За нашата организация беше необходим 10-годишен финансов ангажимент и най-модерна технология от биотехнологичната промишленост, за да произведем истински молекулярен "тест" за CF клетки, който да даде възможност на изследователите да приспособят високо-разделителния скрининг към откриването на CF лекарствени средства.
Наскоро изследователите съобщиха, че след изследването на милиони съединения, те са открили около 10 нови "кандидата" - химически съединения, които вероятно ще могат да коригират неправилното движение на хлорида в CF клетките. Учените в тази област ни казаха, че по отношение на броя "кандидати" това е един много добър "улов". Тези обещаващи съединения са подложени на подробно изследване за установяване на ползата от тях. Важно е да се отбележи, че те нямаше да бъдат идентифицирани толкова бързо като потенциални CF лекарствени средства, ако разчитахме само на конвенционалния метод за откриване на лекарства.
Промяна чрез традиционни методи
Традиционното откриване на лекарствени средства е основано на задълбочено познаване на определен биологичен процес и внимателно планирани експерименти за подробно изучаване на химически вещества, които насочват биологичните проучвания към желаната цел - лечението на CF. В продължение на много години това е било в основата на биофармармацевтичните компании и CF Фондацията и е довело до появата на лекарствени средства за лечение на CF, клинично проучвани понастоящем . (Повече подробности ще бъдат дадени по-късно).
Събиране на плодовете
 |
Стратегия на "нисковисящия плод" за разработването на CF лекарствени средства е най-добре илюстрирана с изследването на макролидите (азитромицин) - родено, основано и развито от CF фондацията с $3 милиона инвестиции и станало повратна точка в нашия път. Идеята е следната: Определени лекарства, вече предлагани в аптеките за други заболявания, може да са от полза за болни с CF. Когато е набелязано обещаващо лекарствено средство, вече одобрено от FDA /администрацията по храните и лекарствата/, проучване, насочено към неговата употреба при CF, може да започне по време на клиничните изпитания, защото безопасността е вече доказана и дозата е предложена. За изпитанието на азитромицина , TDN беше помолена за помощ при планирането на проучването, а участие взеха 23 CF благотворителни центъра и 185 пациента. При хората, приели изпитваното лекарство броят на хоспитализациите бе намален наполовина и при много от тях белодробната функция бе подобрена. Като следи отблизо всичко това, CF фондацията го разглежда като начало на нещо голямо: повече шансове за оценка на съвременните лекарствени средства за CF .
Колко време ще отнеме: Урок по история
Всяко ново CF лекарство има своя собствена история. Така че, поставяне рамка на времето, необходимо от първоначалната идея на учения до появата на лекарството на пазара, е почти невъзможно. Както е описано по-горе, някои вещества са разработени най-напред в лабораторни условия специално да противодействуват на CF клетки; тези вещества трябва да преминат през обширни етапи на изпитване за безопасност и ефективност. Те навлизат в "класическата" производствена линия и погледнато идеалистично, завършват в лекарствения склад, при CF - за 7-8 години (наполовина от средния производствен период). Лекарствените средства, които присъстват на пазара за друго заболяване, но могат да се окажат от полза и за CF, преминават през няколко "кръга" на регулаторни оценки. В случая с азитромицина, събирането на тези “нисковисящи плодове”отне по-малко от две години.
“…когато пословичната светлина осени главата на учения.”
Какво казва нашето минало? Първото лекарство, разработено специално за CF е Pulmozyme (дезоксирибонуклеаза / DNnase/), одобрено от Администрацията по Храните и Лекарствата /FDA/ през 1993г. През 70-те години учените откриват, че говеждата DNnase изтънява мукозата, като разкъсва веригата на дезоксирибонуклеиновата киселина /ДНК/. Това може да се нарече "Откривателския момент" – когато пословичната светлина проблясва в главата на учения. За нещастие, животинският ензим предизвиква имунна реакция при хората и развитието на идеята е спряно. След това, в края на 80-те години, става възможна технология за клониране на човешка DNase. Този ензим също разкъсва ДНК в лигавицата, но не предизвиква имунна реакция при хората. От този момент нататък, лекарството е разработено и преминава през обстойни клинични изпитания в продължение на около четири години. Въпреки, че през цялото това време основната концепция "виси във въздуха", времето за раждане, така да се каже, е близо 17 години. Така че, когато изчисляваме колко време е необходимо за разработването на едно лекарство, трябва да знаем, че всичко зависи от това, кога часовника ще започне да отброява.
Друго лекарство стоящо в основата на CF лекарствения арсенал е TOBI ®. Антибиотикът тобрамицин (Tobramycin), се е използвал като интравенозна форма за лечение на CF белодробни инфекции. Изследването за усъвършенствуване на това лекарство до TOBI, в аерозолна форма, отне седемгодишни усилия и подкрепа от CF Фондацията. За първи път за лечение на белите дробове се използва антибиотик в аерозолна форма.
“…времето и усилието, изразходвани в клинично изпитание, никога не са напразни …”
През годините, лекарствените средства за лечение на CF са оценявани в клинични изпитания с различни резултати. Някои се задържат на Фаза I или II, докато други завършват в домашната аптечка. Важно е да се запомни, че времето и усилието, изразходвани в клиничното изпитание никога не са напразни; още повече, че резултатите от едно изпитание проправят пътя за развитието на нова генерация лекарствени средства. Например, преди около 10 години, амилоридът се появи, като лекарствено средство, което може да блокира навлизането на излишния натрий в CF клетките. Въпреки положителните ефекти, лекарството се метаболизира в организма твърде бързо. Поради това, амилоридът е отново преразгледан, но идеята стояща зад неговата употреба остава. Днес, корпорацията Parion, заедно с Dr.Richard Boucher, светило в проучването на CF, се съсредоточават върху нови видове блокери на натриевите канали.
Проправяне на пътя
Администрацията по Храните и Лекарствата /FDA/ служи като охранител, даващ разрешение за американския пазар само на безопасни и ефективни лекарствени средства. С установяване на отлични работни взаимоотношения с FDA, чрез покани за събранията в CF Фондацията и в производствените цеховете, ние получаваме техния принос. Така ние сме сигурни, че клиничните изпитания са предназначени да дадат оценка какво е важно за федералните регулаторни органи. Ефективността на развитието на Pulmozyme често се цитира като основен момент, за това колко плавен може да бъде процеса.
Цели, цели и повече цели
Думите “genomics” и “proteomics “ станаха известни като следващите биомедицински предели, за това как да се лекува заболяване при хората. Тези технологии помагат за разпознаване на гените и протеините, които повлияват болестния процес. Като ги идентифицира като необходими за причиняване на заболяване, научното общество показва целите за нови лекарствени средства през 21 век.
Голяма гласност имаше през 2000г., когато учените разгласиха факта, че е направена карта на грубо копие на човешкия геном (генетичните инструкции, които са необходими за създаване на човек). Въпреки че, CF гена е бил открит повече от едно десетилетие преди това, тази карта на човешкия геном помага за идентифициране на гените модификатори – гени, които при свързване със CF гена, могат да определят тежестта и развитието на заболяването.
“…целият геном на Pseudomonas е бил зашфрован върху микрочип с приблизителен размер на пощенска марка…”
Докато някои учени са били съсредоточени върху човешкия геном, други са описвали генома на бактерията Pseudomonas aeruginosa. Това положително е най-честата причина за хронична бактериална инфекция, открита в болни от CF бели дробове. Подкрепата от CF Фондацията, този път заедно с Университета във Вашингтон и Патогенетичната Корпорация (сега Корпорация Chiron), породи съвместното усилие за създаване на карта на дезоксирибонуклеиновите киселини /DHK/ в организма, публикувана в списание Nature през 2000г. Оттогава, целият геном на Pseudomonas е зашифрован върху микрочип с приблизителен размер на пощенска марка, предоставящ на изследователите в целия свят възможност да извличат жизненоважна информация за биологията на Pseudomonas. Например, като намират точните гени, които преди всичко подпомагат прикрепването на организма към белодробните клетки, или като се намесват в морфологията на резистентния към антибиотик микроорганизъм, учените може да създадат лекарства за обезвреждане на организма.
“…възможно е лекарите да могат да предскажат началото на белодробна екзацербация преди тя да се случи.”
Протеините взаимодействуват помежду си в клетките, за да осъществят жизнено важни функции. Все пак, същите тези протеини може да си взаимодействуват по непродуктивни начини, завършващи със заболяване. Учени в Австралия, Канада, Англия и САЩ, подпомагани от CF Фондацията, използват протеомната технология за идентифициране на протеини и описание на тяхната функция във връзка със CF. Някои от тези проучвания изучават връзката между протеина на CFTR /трансмембранния регулатор на CF/ и други протеини в клетките, докато други изследват развитието на биомаркери на CF белодробно заболяване. Идентифицирането на тези протеини, които се свързват с многофункционалния CFTR открива възможност да бъдат планирани изпитанията, за да се установи дали заболяванията, причиняващи взаимодействие между протеин и протеин, могат да бъдат лекувани с лекарствени средства. От друга страна, биологичният маркер обещава да направи процеса на клиничните изпитания по-ефикасен и, евентуално, да предостави навременни грижи за здравето на CF болните. С други думи, възможно е резултатът от клиничните изпитания да не се налага да зависи от измервания на белодробната функция, а лекарите занимаващи се с CF да имат възможност да предвидят появата на белодробна екзацербация, преди тя да се случи.
Повдигане на летвата
CF Фондацията винаги търси нови пътища за очертаване на процеса на откриване и развитие на лекарствено средство, така че да се съкратят необходимото време и средства за развитие на нови терапии. Нашите ключови думи са: безопасност, успех и скорост. Освен успехите в CF проучванията, ние разбрахме, че темпото никога няма да е достатъчно бързо за тези, които се борят с това заболяване.
“Никога не знаеш кое лекарство ще отключи тайната за лечение на това заболяване.”
Както се опитах да опиша, CF Фондацията преследва няколко различни стратегии за намиране на лечение на CF. Ние сме вложили повече от $131 милиона, за период от 5 години, в наука, която използва последните технологии за откриване на ново специфично CF лекарствено средство и за потенциални нови цели за бъдещи лекарствени средства. Възможностите за лечение на това заболяване продължават да нарастват стремително. Никога не се знае кое лекарство ще отключи тайната към лечението на това заболяване.
Ние сме щастливи, че имаме много възможни пътища пред нас, за да се опитаме да лекуваме CF. В резултат от постоянното проучване стана ясно, че ограничаващ бързината фактор е участието на пациенти в клинични проучвания. За да изследваме новите лекарствени средства, те трябва да преминат през целия цикъл, за да се види дали повлияват на пациентите.
Ако потърсите какво доведе до многобройните успехи на изследователско CF общество, както в клинични, така и в лабораторни условия, ще откриете, че ключът е в комбинирането на "точните" хора, на точното място и точното време. Днес, за да успеем в лечението на това заболяване, ние имаме нужда пациентите да са на "точното място" в "точното време", като стават доброволци за клинични изпитания. Със сътрудничеството на все повече и повече пациенти в проучванията, новаторската нова CF терапия ще има силата да се придвижи уверено напред.
Robert J. Beall, Ph.D.
Президент и главен изпълнителен директор на CF Фондацията
Bethesda
MD
USA
Бележка на редактора: За информация относно последните CF клинични изпитания, или за да разберете как да участвате (ако живеете в САЩ), свържете се със CF Фондацията на адрес: 800 FIGHT CF, или посетете нашия Web сайт: www.cff.org.
