Donald Urquhart, MB, ChB Portex Unit of Anaesthesia, Intensive Care, and Respiratory Medicine Institute of Child Health Great Ormond Street Hospital for Children London UK	Indra Narang, MD Division of Respiratory Medicine Hospital for Sick Children Toronto, Canada	Adam Jaffé, MD Associate Professor Department of Respiratory Medicine Sydney Children’s Hospital and School of Women's and Children's Health University of New South Wales Sydney, Australia

INTRODUZIONE

Nella fibrosi cistica (FC), anomalie del trasporto di sali provocano una diminuzione del volume di fluido di superficie delle vie aeree, formazione di muco denso in cui si accumulano batteri e infezioni respiratorie ricorrenti. Il ciclo di infezione-infiammazione che ne risulta danneggia i polmoni, e il conseguente deterioramento della funzionalità polmonare è causa di morte prematura. Questo processo può essere esacerbato da una periodica riduzione dei livelli di ossigeno (ipossia). L’ipossia si verifica quando i polmoni FC vengono sottoposti a stress, per esempio nel sonno, nell’esercizio fisico, nei viaggi in aereo e nei periodi di peggioramento della malattia. Questo rapporto si propone di riassumere l’effetto della diminuzione dei livelli di ossigeno nella FC, in un contesto in cui non sono ancora state formulate linee guida generali sulla definizione dell’ipossia nella FC e sull’attuazione dell’ossigeno terapia.

POTENZIALI EFFETTI DEI BASSI LIVELLI DI OSSIGENO NELLA FC

Nei bambini affetti da FC, il basso contenuto di ossigeno nel sangue arterioso (saturazione) presente ogni notte durante il sonno o, in misura minore, i ripetuti periodi di ipossia che si verificano con l’esercizio fisico, possono avere effetti negativi legati allo stress che si esercita sul cuore e sul sistema circolatorio e al peggioramento della qualità della vita, nonché effetti teorici sull’infiammazione del polmone. 
I bassi livelli di ossigeno sono correlati all’aumento della pressione del sangue nel polmone. È stata osservata una correlazione significativa tra la pressione sanguigna arteriosa polmonare e i valori medi dell’ossigeno nel sangue (SaO2) durante il sonno e l’esercizio fisico in soggetti adulti affetti da FC¹.

La qualità della vita nella FC può essere influenzata da una diminuzione dell’ossigeno nel sangue (SaO2). Secondo l’unico studio condotto sugli effetti dell’ossigeno terapia nella FC², la frequenza scolastica o la presenza al lavoro dei soggetti sottoposti a ossigeno terapia per un periodo di 12 mesi era dell’83%, contro il 20% dei soggetti randomizzati a ricevere aria. Esisteva una differenza statisticamente significativa tra i due gruppi (p<0.01). Inoltre, sia la qualità che la durata del sonno erano in correlazione con la SaO2  nel sonno³.

Prove di laboratorio suggeriscono che bassi livelli di ossigeno potrebbero contribuire al declino della funzionalità polmonare poichè attiverebbero processi infiammatori e stimolerebbero la crescita del batterio Pseudomonas aeruginosa (PA), l’agente patogeno che si associa con maggiore frequenza alla FC.

L’ipossia è in grado di attivare una serie di importanti proteine del sangue, dette “citochine”, che partecipano allo sviluppo delle infiammazioni. Durante la reazione dell’organismo a un’infezione, le citochine inviano segnali per il richiamo di cellule nel sito interessato. Una di queste citochine, nota come “interleuchina 8”, attrae una categoria di globuli bianchi, i “neutrofili”, che hanno effetti particolarmente importanti nelle vie respiratorie affette da FC dove è in corso un’infiammazione neutrofilica. Essi infatti rilasciano enzimi come l’elastasi, che distrugge il tessuto del polmone.

Inoltre, anche il batterio PA è in grado di attivare le citochine. Bassi livelli di ossigeno possono avere un effetto su questo processo, poichè in condizioni di ipossia i biofilm del PA diventano praticamente impenetrabili agli antibiotici, e provocano di conseguenza una risposta immunitaria più intensa e prolungata.

Se bassi livelli di ossigeno possono avere effetti negativi, come possiamo rilevarli?

VALUTAZIONE DELL’IPOSSIA NEL BAMBINO CON FC

La pulso-ossimetria è lo strumento più usato nella valutazione dell’ipossia nel bambino, e consiste nel misurare le concentrazioni di ossigeno a livello della pelle del dito. I metodi tradizionali consistono nel misurare in clinica la SaO2 a riposo durante la veglia, e nella valutazione annuale della SaO2 da sforzo.

Ipossia da sforzo

Il protocollo dei test da sforzo dipende dalle strutture e dal livello di preparazione del personale del centro FC in cui si effettuano le analisi. La prova cardiopolmonare da sforzo più efficace consiste nell’analizzare i gas inspirati e aspirati in ogni fase della respirazione nel momento di massimo sforzo. Il volume di ossigeno inspirato durante l’esercizio e il volume di anidride carbonica espirata vengono misurati a mano a mano che l’esercizio viene intensificato. In questo modo è possibile misurare l’assorbimento di ossigeno massimo (VO2 max). Il livello di ossigeno nel sangue (SaO2) viene misurato nel corso dello svolgimento dell’esercizio. Più spesso, tuttavia, si effettuano il test del cammino 6 minuti (distanza percorsa in 6 minuti) o la prova dello step test di 3 minuti (salire e scendere da una pedana per 3 minuti). In queste prove si registrano battito cardiaco, SaO2 e periodi di affanno del paziente. Il limite di queste prove è che esse sono sotto-massimali. Di conseguenza, a meno che non si tratti di pazienti con grave malattia polmonare, esiste il rischio che desaturazioni clinicamente significative possano non essere rilevate.

Ipossia notturna

Nel sonno si verificano cambiamenti del ritmo della respirazione e della distribuzione di sangue e aria nel polmone, che in alcune circostanze possono associarsi a una riduzione della SaO2. I test nel sonno possono essere condotti sia in ospedale che nel domicilio del paziente, in questo caso tramite un ossimetro portatile per la misurazione del polso e della SaO2. La nostra esperienza si basa su quest’ultimo caso. Gli ossimetri, simili a orologi, sono inviati per posta insieme alle istruzioni per l’uso. I pazienti registrano i dati relativi al sonno per una serie di notti consecutive e rinviano l’ossimetro al laboratorio, dove i dati vengono raccolti. L’efficacia dell’ossimetria effettuata in casa è limitata dall’impossibilità di distinguere l’apnea ostruttiva nel sonno dall’ipoventilazione dovuta alla malattia del polmone. Tuttavia, bisogna sottolineare come questi limiti siano compensati dalla facilità d’uso dello strumento portatile e dai costi aggiuntivi dell’ospedalizzazione del paziente. L’ossimetria effettuata nel corso dell’intera notte sembra essere un metodo efficace per l’analisi dell’ipossia nel sonno.

Idoneità al volo

Il volo aumenta il rischio di ipossia nei pazienti con FC. La pressione barometrica e la pressione parziale di ossigeno diminuiscono con l’altitudine (l’aria che si respira su un aereo contiene una concentrazione di ossigeno del 15%, contro il 21% sul livello del mare). Per predire l’ipossia da altitudine si utilizzano metodi quali il test all’ipossia pre-volo (esposizione del paziente a basse concentrazioni di ossigeno per un dato periodo di tempo), oppure si cerca di predire la desaturazione in base all’analisi dei gas disciolti nel sangue o della funzionalità polmonare. Non esistono prove coerenti in grado di dimostrare quale sia il metodo più efficace per predire l’ipossia da altitudine nel bambino. La British Thoracic Society raccomanda che i bambini con FC siano sottoposti a una valutazione pre-volo che potrebbe includere “sia il test da ipossia che i test spirometrici”⁴.

Infezioni respiratorie nella FC

Nei bambini con FC le riserve polmonari possono essere messe in crisi dalle infezioni respiratorie, quando può aumentare lo squilibrio tra ventilazione e apporto di sangue, con conseguente ipossia. In questo caso, l’ospedalizzazione offre la possibilità di effettuare il controllo della SaO².

Come interpretare i risultati degli esami svolti per valutare i livelli di ossigeno nella FC?

DEFINIZIONE DELL’IPOSSIA NELLA FC

Non esistono ancora prove oggettive per una definizione chiara dell’ipossia nella FC. I problemi relativi, suddivisi per scenario clinico, sono descritti sotto.

Ipossia notturna nella FC

Un sondaggio condotto via e-mail presso vari centri pediatrici per la FC del Regno Unito (K Southern, University of Liverpool – Personal Communication) ha rivelato che meno di un quarto dei centri possiede una definizione dell’ipossia notturna nella FC. Esistono diverse definizioni, e tra i metodi finora pubblicati per la quantificazione dell’ipossia notturna nella FC sono compresi: la misurazione dei livelli minimi di ossigeno nel sangue durante il sonno, i livelli medi di ossigeno nel sonno, la percentuale di tempo in cui i livelli di ossigeno sono inferiori al 90% e il più basso livello orario medio registrato durante il sonno. La mancanza di una definizione dell’ipossia notturna ostacola la descrizione della prevalenza dell’ipossia FC nella pratica clinica, e potrebbe aver causato una sottovalutazione di questa importante entità clinica, sia per quanto riguarda il suo riconoscimento che il suo trattamento.

Ipossia da sforzo in FC

L’ipossia da sforzo in FC è definita come una diminuzione dei livelli di ossigeno (SaO2) che si riscontrano durante l’esercizio pari al 4% o più rispetto alla SaO2 all’inizio della prova. Questa definizione si riferisce anche ai soggetti sani. Chiaramente, se si parla di una diminuzione della SaO2 compresa tra il 95% e l’88%, si può ritenere che essa costituisca una probabile significativa riduzione fisiologica della concentrazione di ossigeno arterioso, sebbene la definizione sia meno adatta a un bambino perfettamente sano la cui diminuzione della SaO2, valutata al termine dell’esercizio, sia compresa tra il 99% e il 95%. Saranno necessari ulteriori studi per poter stabilire parametri clinicamente significativi.

Idoneità al volo

L’ipossia da altitudine nel bambino con FC è definita come una diminuzione dei livelli di ossigeno nel sangue al di sotto del 90% in qualsiasi momento durante il volo, che necessita della somministrazione di ossigeno supplementare per voli di lunga durata.⁴

Ci sono vari metodi per studiare l’ipossia nei bambini con FC, ciascuno dei quali probabilmente ne valuta aspetti leggermente diversi. Allo stato attuale non si sa quale sia il metodo più efficace e avente il maggior impatto clinico. Dato che la maggior parte di noi trascorre 8 ore o più al giorno dormendo, è probabile che i periodi più prolungati in cui sono presenti bassi livelli di ossigeno abbiano luogo durante la notte.

È possibile utilizzare misurazioni cliniche di routine per predire la probabilità di ipossia notturna?

Funzionalità polmonare e volume espiratorio forzato in 1 secondo (Forced Expiratory Volume in 1 second, FEV1)

Due studi suggeriscono che una percentuale predetta del FEV1 inferiore al 65% potrebbe predire l’ipossia notturna nella FC 7,8. Questo valore di soglia sembra essere molto sensibile (la maggior parte dei soggetti FC con ipossia notturna ha una percentuale predetta FEV1<65%) ma poco specifico (un gran numero di soggetti FC con una percentuale predetta FEV1<65% non presenta ipossia notturna). Nella pratica clinica, tuttavia, potrebbe essere utile effettuare un’analisi del sonno in pazienti FC con una percentuale predetta del FEV1 inferiore al 65%.

SaO2 da sforzo

È stato riportato che l’ipossia nella FC ricorre più frequentemente nel sonno che durante l’esercizio fisico⁸. Questo suggerisce che l’analisi del sonno possa essere indicata per tutti i pazienti FC con ipossia da sforzo. È improbabile che i meccanismi dell’ipossia da sforzo siano diversi da quelli dell’ipossia notturna. Questo è confermato dalla correlazione debole tra la diminuzione della SaO2 durante l’esercizio fisico e le misurazioni della SaO2 notturna⁶.

Qual’è la frequenza dell’ipossia notturna nel bambino con FC?

PREVALENZA DELL’IPOSSIA NOTTURNA NELLA FC

Abbiamo condotto uno studio presso il Great Ormond Street Hospital, in cui sono stati osservati 41 bambini FC di età compresa fra gli 8 e i 16 anni (Mediana 12.7). Tutti i soggetti sono stati sottoposti a misurazione della SaO2 a riposo, seguita da ossimetria a domicilio per una serie di notti consecutive. La definizione di ipossia notturna usata era SaO2 <93% per >25% della durata del sonno, come per la definizione pediatrica di cui sopra utilizzata a Liverpool. Dei 41 soggetti, 6 (15%) soddisfavano i criteri di questa definizione di ipossia notturna. Tenendo presente che solo l’1-2% dei bambini con FC nel Regno Unito riceve ossigeno terapia⁵, è possibile che si sia verificata una sottovalutazione dell’ipossia notturna per quanto riguarda la sua identificazione e il suo trattamento.

Qual’è l’efficacia dell’ossigeno nel trattamento dell’ipossia nella FC?

OSSIGENO TERAPIA NELLA FC

In uno studio a lungo termine sull’uso dell’ossigeno nella FC (l’unico effettuato fino ad oggi)², 28 soggetti FC sono stati randomizzati a ricevere aria o ossigeno terapia, e gli sviluppi sono stati seguiti per un periodo fino a 3 anni. Sebbene non sia stata riscontrata alcuna differenza nella mortalità o nell’ospedalizzazione, l’83% dei soggetti sottoposti a terapia ha mantenuto costante la frequenza scolastica o la presenza al lavoro in 12 mesi, contro il 20% del gruppo a cui era stata somministrata aria (p<0.01). Va notato che il flusso di ossigeno nella terapia notturna è stato stabilito in base alla quantità necessaria a normalizzare i valori diurni rilevati con l’analisi dei gas disciolti nel sangue. Poichè i valori diurni possono essere indicatori poco sensibili dell’ipossia notturna, è possibile che i soggetti riceventi ossigeno siano rimasti ipossici e che l’effetto del trattamento sia stato sottovalutato.

L’utilizzo dell’ossigeno terapia nella FC è ostacolato da alcuni fattori. Primo, i bambini con FC devono già sopportare un gran numero di trattamenti. L’unico studio sperimentale a lungo termine sull’ossigeno terapia nella FC finora effettuato ha evidenziato questo problema: su 146 individui interpellati, solo 28 hanno accettato di prendere parte allo studio². L’ossigeno può essere mal tollerato, presenta  implicazioni per la sicurezza nelle abitazioni, e può essere visto come un palliativo piuttosto che come un’effettiva terapia. Secondo, l’ossigeno terapia può indebolire lo stimolo della respirazione, sebbene non sia stata rilevata alcuna ritenzione di anidride carbonica dopo un anno di ossigeno terapia in FC². Infine, l’ossigeno stesso può essere tossico e provocare infiammazione del polmone.

CONCLUSIONE

L’assenza di una chiara definizione dell’ipossia nella FC impedisce un approccio uniforme alla valutazione di pazienti FC nel sonno e sotto sforzo. Sembra che la SaO2 diurna abbia poco valore nella valutazione dell’ipossia notturna. L’ipossia può verificarsi durante il sonno in pazienti con risultati normali nelle prove da sforzo, spesso perchè il tipo di prova o la volontà del paziente danno luogo a uno sforzo sottomassimale. Sembra quindi che sia necessario uno studio del sonno per affermare con certezza l’esistenza o meno di ipossia nella FC, e la funzionalità del polmone potrebbe essere il miglior indicatore diurno della desaturazione notturna. Limitare gli studi del sonno a pazienti con una ridotta FEV1 (ossia con FEV1 predetta inferiore al 65%) potrebbe rivelarsi uno strumento di controllo efficace nell’individuazione dell’ipossia notturna, ma questo deve essere ancora confermato.

I potenziali effetti dell’ipossia sulla circolazione polmonare, la qualità del sonno, la qualità della vita e l’infiammazione nella FC suggeriscono che l’uso precoce dell’ossigeno terapia in pazienti in cui siano stati rilevati con certezza bassi livelli di ossigeno sembri essere degno di ulteriore indagine. I nostri dati relativi alla prevalenza clinica suggeriscono che un certo numero di bambini con FC e ipossia possa non essere sottoposto a trattamento sufficiente. È necessario sviluppare un approccio uniforme alla definizione dell’ipossia, insieme a linee guida sulla prescrizione dell’ossigeno terapia in bambini con FC. Qualunque cambiamento di procedura deve essere basato su prove scientifiche e sono necessari studi sperimentali randomizzati e controllati adeguati sull’uso dell’ossigeno terapia nella FC.

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RINGRAZIAMENTI:
Don Urquhart ha ricevuto supporto finanziario da parte dell’ Xtreme Everest Research Group dell’University College London per la sua ricerca sull’ipossia nella FC. Per maggiori informazioni, scrivere ai seguenti indirizzi: d.urquhart(at)ich.ucl.ac.uk oppure UrquhD(at)gosh.nhs.uk.

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