Martin Walshaw Dottore in Medicina e Membro del Royal College of Physicians Direttore presso la Liverpool Adult CF Clinic Liverpool, Regno Unito	Martin Ledson Dottore in Medicina e Membro del Royal College of Physicians Medico presso la Liverpool Adult CF Clinic Liverpool, Regno Unito

Funzione renale

La funzione dei reni è di rimuovere dal corpo i prodotti di scarto e regolare i livelli di liquidi presenti in esso. Ogni rene è composto da milioni di unità funzionali (chiamati nefroni), gruppi di cellule specializzate (i glomeruli) che filtrano il plasma sanguigno inviandolo in un tubulo ad anse, dove le cellule di rivestimento filtrano ulteriormente e secernono le sostanze chimiche prima che il liquido sia trasportato a un dotto di raccolta in forma di urina. Tradizionalmente, si riteneva che il rene fosse tra gli organi non intaccati dalla condizione fibrocistica, nonostante il fatto che nelle cellule del tubulo renale si evidenzi un'anomalia della proteina CFTR (regolatore della conduttanza transmembrana della fibrosi cistica).

Calcoli renali

Vi sono prove che dimostrano che i calcoli renali sono più frequenti nei pazienti affetti da FC, a causa della presenza di livelli più alti di ossalati assorbiti dal sangue attraverso la parete intestinale e successivamente espulsi attraverso i reni. Tali ossalati possono concentrarsi nelle urine e precipitare formando piccoli calcoli, in particolare durante i periodi di disidratazione.

Cristalli di ossalato

Un calcolo renale da ossalati

Nefropatia e trattamento della FC

Più recentemente, si sono evidenziate nefropatie in pazienti con FC, non come manifestazione primaria della malattia, ma in conseguenza del trattamento. La maggior parte dei soggetti affetti da FC necessita, per curare la malattia, di trattamenti in altre parti del corpo e un certo numero degli agenti finisce per essere espulso attraverso i reni. Sfortunatamente, tuttavia, alcuni di essi hanno il potenziale per danneggiare le cellule sensibili del tubulo renale (sono, cioè, nefrotossici). Ciò vale ad esempio per gli agenti antinfiammatori non steroidei e per gli agenti immunosoppressori come la ciclosporina utilizzata dopo il trapianto di organi.

Alcuni gruppi di antibiotici sono notoriamente ritenuti responsabili di effetti tossici sui reni, in particolare gli aminoglicosidi (come la tobramicina) e la colimicina. Mentre questi danni intensivi sono solitamente reversibili, l'uso prolungato potrebbe, nel tempo, determinare degli stati clinici, riducendo il numero dei nefroni funzionanti. Di recente abbiamo dimostrato come alcuni pazienti adulti affetti da FC abbiano sofferto episodi di insufficienza renale acuta1, solitamente in seguito a un trattamento a base di antibiotici per infezioni toraciche, e problemi simili si sono anche evidenziati nei bambini².

Misurazione della funzionalità renale

Poiché il rene ha notevoli capacità di riserva, danni del tipo descritto in precedenza possono diventare evidenti solo dopo l'esposizione prolungata a tali agenti, quando i nefroni sufficienti sono stati danneggiati e la riserva esaurita. I normali metodi di misurazione della funzionalità renale (semplici analisi del sangue) non rileveranno l'assenza di riserva: è necessario ricorrere a forme di misurazione diretta della capacità dei reni di secernere sostanze chimiche per poterne calcolare la capacità complessiva. Il metodo migliore per farlo è utilizzare un radioisotopo che viene espulso dal corpo solo attraverso il rene, ma questo test è dispendioso in termini di costi e tempi e comporta l'uso di radiazioni.

Sfortunatamente, gli aminoglicosidi sono tra i gruppi di antibiotici più potenti per il trattamento di Pseudomonas aeruginosa, che colpisce la maggior parte dei pazienti con FC a un certo punto della vita (la maggior parte di soggetti adulti ne è affetta in maniera cronica), in molti dei quali il loro uso non può essere evitato. Per questa ragione, è consigliabile utilizzare gli antibiotici aminoglicosidi solo quando necessario in pazienti con FC, prendendo in considerazione sistemi alternativi, dove possibile, durante le fasi di acutizzazione delle infezioni toraciche. Alcuni centri pediatrici praticano regolarmente 3 somministrazioni mensili di antibiotici EV per prevenire fenomeni di esacerbazione polmonare: dove possibile, tali somministrazioni non dovrebbero includere gli aminoglicosidi. Va inoltre evitata la combinazione di un aminoglicoside EV con colimicina EV. Stando alle informazioni in nostro possesso, non ci sono prove che gli antibiotici inalati (come il TOBI®) abbiano effetti deleteri a lungo termine sui reni.

Gli antibiotici aminoglicosidi sono più efficaci nell'annientare i batteri quando la loro concentrazione nel sangue supera un certo livello, ma gli effetti nefrotossici sono legati all'esposizione complessiva dei nefroni. Pertanto, è possibile massimizzare l'uccisione dei batteri e contenere il danno renale con somministrazioni intermittenti di aminoglicosidi, tradizionalmente dispensati in bolo tre volte al giorno. Recentemente, è stato dimostrato che la somministrazione una volta al giorno è altrettanto efficace nel trattamento delle esacerbazioni, ma può rivelarsi meno nefrotossica nei bambini4. Qualunque sia il regime adottato, è importante misurare i livelli ematici degli aminoglicosidi per essere certi di usarne soltanto la dose sufficiente a garantire l'uccisione efficace dei batteri, mentre gli effetti tossici sono ridotti al minimo.

Siamo inoltre giunti alla conclusione che la misurazione della funzionalità renale sia stata importante nei pazienti con FC sottoposti a cicli frequenti di antibiotici EV. Il test di clearance della creatinina, tuttavia, rende necessaria la raccolta di tutte le urine prodotte in 24 ore, compito che porta via diverso tempo e che potrebbe risultare impraticabile nel caso di bambini molto piccoli. Sono pertanto state sviluppate alcune formule che consentono una stima della funzionalità renale, tutte basate sulla comparazione del livello di creatinina nel sangue con una serie di parametri, tra cui peso, età e sesso. Tra queste rientrano la nota formula di Cockroft Gault e, più recentemente, le formule MDRD e MDRDs. Tali formule sono normalmente utilizzate per la valutazione della funzione renale in pazienti non affetti da FC con insufficienza renale cronica e per la stima del dosaggio farmacologico in altri pazienti adulti. Tutte, però, presuppongono che il soggetto abbia massa muscolare e stato di nutrizione normali, cosa non sempre vera per i fibrocistici, specialmente quando si tratta di soggetti sufficientemente affetti da FC da aver bisogno di dosi ripetute di antibiotici.

Abbiamo osservato un gruppo di fibrocistici adulti precedentemente sottoposti a un comune test di clearance della creatinina per misurare la funzionalità renale, confrontandone poi i risultati con quelli ottenuti mediante l'utilizzo di varie formule per la stima della funzione renale5. É emerso che tutte le formule utilizzate per la stima producevano risultati errati, i più fuorvianti dei quali interessavano i pazienti con il maggior grado di compromissione della funzione renale. Ne abbiamo pertanto concluso che i metodi basati sulle formule per la stima della funzione renale non sono indicati per i pazienti con FC e che è necessario adottare altri metodi.

1. Al-Aloul M, Miller H, Stockton P, Ledson MJ, Walshaw MJ. Acute renal failure in CF patients chronically infected by the Liverpool epidemic Pseudomonas aeruginosa strain (LES). Journal of Cystis Fibrosis 4(3): 197-201, 2005.

2. Drew JH, Watson AR, Evans JH, Smyth AR. Antibiotics and acute renal failure in children with cystic fibrosis. Paediatric Perinatal Drug Therapy 2002;5:65-67

3. Al-Aloul M, Miller H, Alapati S, Stockton PA, Ledson MJ, Walshaw MJ. Renal impairment in cystic fibrosis patients due to repeated intravenous aminoglycoside use. Pediatr Pulmonol. 39(1):15-20, gennaio 2005.

4. Smyth A, Tan KH, Hyman-Taylor P, Mulheran M, Lewis S, Stableforth D, Knox A; TOPIC Study Group. Once versus three-times daily regimens of tobramycin treatment for pulmonary exacerbations of cystic fibrosis - the TOPIC study: a randomised controlled trial. Lancet 365 (9459):573-8, 12-18 febbraio 2005.

5. Al-Aloul M, Jackson M, Bell G, Ledson M, Walshaw M. Comparison of methods of assessment of renal function in cystic fibrosis (CF) patients. Journal of Cystis Fibrosis, 24 giugno 2006; [Pubblicazione elettronica prima della stampa]