Donald Urquhart, Licenciado en Medicina, Licenciado en Cirugía Unidad Portex de anestesia, Cuidados intensivos y Medicina respiratoria Instituto de Salud Infantil Great Ormond Street Hospital for Children Londres, Reino Unido	Indra Narang, Doctor en medicina División de medicina respiratoria Hospital for Sick Children Toronto, Canadá	Adam Jaffé, Doctor en medicina Profesor adjunto Departamento de medicina respiratoria Sydney Children’s Hospital and School of Women's and Children's Health University of New South Wales

ANTECEDENTES

En la FQ, las anormalidades del transporte salino en la superficie de las vías aéreas ocasiona unos volúmenes reducidos de líquidos en la superficie de las vías aéreas, mucosidad densa que atrapa bacterias e infecciones respiratorias recurrentes. El ciclo resultante de infección-inflamación causa daños al pulmón, y el subsiguiente deterioro de la función respiratoria finalmente resulta en una muerte prematura. Este proceso puede ser exacerbado por períodos de niveles bajos de oxígeno (hipoxia). La hipoxia puede tener lugar en los momentos en los que los pulmones están bajo presión en la FQ, es decir, el sueño, ejercicio, viaje por aire, y con las exacerbaciones pulmonares de la FQ. Esta reseña intenta resumir el impacto de los niveles bajos de oxígeno en la FQ, en el contexto actual de una falta de directrices establecidas para definir la hipoxia en la FQ o para implementar la terapia con oxígeno.

POTENCIALES EFECTOS DE NIVELES BAJOS DE OXÍGENO EN LA FQ

Un contenido de oxígeno bajo en la sangre arterial (saturación) que ocurra cada noche durante el sueño, o en menor medida períodos repetidos de hipoxia que ocurran durante el ejercicio pueden ser malos para el niño con FQ, sobrecargando el corazón y la circulación, afectando la calidad de vida, así como teniendo efectos teóricos en la inflamación pulmonar.

Los niveles bajos de oxígeno están asociados con una presión arterial pulmonar más alta. Se ha informado de asociaciones significativas entre las presiones de sangre arterial pulmonar y los niveles medios de oxígeno en el torrente sanguíneo (SaO2) durante el sueño y ejercicio en adultos con FQ¹.

La calidad de vida en la FQ puede verse influida por niveles bajos de oxígeno en sangre (SaO2) El único estudio de terapia de oxígeno llevado a cabo en la FQ² indicó que, durante un período de 12 meses, se mantuvo la asistencia a la escuela y el trabajo en un 83% del grupo tratado con oxígeno, comparado con el 20% de aquellos randomizados para usar aire. Hubo una diferencia estadísticamente significativa entre ambos grupos (p<0.01). Además, tanto la calidad del sueño como su duración tienen una correlación con la SaO2³durante el sueño.

También hay pruebas de laboratorio que sugieren que unos niveles bajos de oxígeno pueden contribuir a una disminución de la función pulmonar activando la inflamación, así como fomentando el crecimiento de la Pseudomonas aeruginosa (PA), la bacteria principal asociada a la enfermedad pulmonar de la FQ. Se piensa que la hipoxia activa varias proteínas sanguíneas importantes conocidas como citoquinas, las cuales fomentan la inflamación. Las citoquinas forman parte de la respuesta del cuerpo a las infecciones, enviando señales para reclutar células en la zona infectada. Una de estas citoquinas, conocida como interleuquina-8, atrae un tipo de glóbulo blanco, el neutrófilo, que es importante en las vías aéreas con FQ donde se observa una continua inflamación neutrofílica. El neutrófilo libera enzimas, incluyendo la elastasa, que destruyen los tejidos pulmonares.

La PA también activa estas mismas citoquinas. Unos niveles bajos de oxígeno pueden ejercer un papel en este proceso, puesto que durante condiciones de hipoxia, las biopelículas de la PA resultan virtualmente impenetrables para los antibióticos, lo cual conduce a una mayor y prolongada respuesta inmunitaria.

Si los niveles bajos de oxígeno pueden ser malos, ¿cómo los detectamos?

EVALUACIÓN DE LA HIPOXIA EN EL NIÑO CON FQ

La oximetría de pulso es la principal herramienta de evaluación en niños, donde las concentraciones de oxígeno se miden de la piel que cubre el dedo. Los métodos tradicionales de evaluar la hipoxia en niños con FQ son medir la SaO2 en reposo, estando despiertos en la clínica, junto con pruebas anuales de ejercicio, durante las cuales se mide la SaO2.

Hipoxia con ejercicio

Los protocolos de pruebas de ejercicio dependen de las instalaciones y nivel de experiencia disponibles en cada centro de FQ. La prueba de ejercicio cardiopulmonar oro-estándar implica analizar los gases inhalados y exhalados en cada respiración hasta el punto de esfuerzo máximo. El volumen de oxígeno respirado durante el ejercicio, así como el volumen de dióxido de carbono exhalado, son monitorizados con una carga de esfuerzo creciente, permitiendo medir la respuesta máxima de oxígeno (VO2max) . Se monitorizan los niveles de oxígeno en sangre (SaO2) durante la prueba. Sin embargo es más habitual que se realice la prueba de caminar durante seis minutos (la distancia que se camina durante 6 minutos), o la prueba de step de tres minutos (subir y bajar un peldaño durante tres minutos). Durante estas pruebas, se registran el pulso y la SaO2, junto con los datos del paciente de falta de aire. La preocupación es que estas últimas pruebas son sub-maximales, exceptuando en aquellos con una FQ pulmonar severa. Como tales, se pueden no observar desaturaciones clínicas potencialmente significativas.

Hipoxia nocturna

Durante el sueño hay un cambio en el patrón de la respiración y la distribución de sangre y aire en el pulmón, que puede ser asociada con una reducción de la SaO2 en determinadas circunstancias. Se pueden hacer estudios de sueño en el hospital, o en casa, usando un oxímetro portátil para medir el pulso y la SaO2. Nuestra experiencia es con este último método, en el cual se envían por correo oxímetros tipo reloj de pulsera, con instrucciones para su uso. Los pacientes registran los datos del sueño en noches consecutivas, luego devuelven el oxímetro al laboratorio del sueño, donde se descargan los datos. Las limitaciones de la oximetría en casa son la incapacidad de distinguir una apnea del sueño obstructiva de una baja ventilación en el contexto de la enfermedad pulmonar de FQ, y es necesario compensar estas limitaciones por su uso más sencillo y el costo adicional de los estudios con el paciente ingresado. La oximetría nocturna parece ser una prueba de chequeo útil para detectar la hipoxia durante el sueño.

Apto para volar

El vuelo aumenta el riesgo de la hipoxia en la FQ. La presión barométrica y presión parcial del oxígeno disminuyen con la altitud – los pasajeros de avión respiran aire con una concentración de oxígeno del 15% en lugar de la normal al nivel del mar, del 21%. Los métodos utilizados para predecir la hipoxia durante el vuelo han sido realizar un desafío hipóxico pre-vuelo (exponiendo al paciente a concentraciones bajas de oxígeno durante un período de tiempo dado), o predecir la desaturación en base a pruebas de gases en sangre o función pulmonar basales. Las pruebas resultan conflictivas con respecto a qué método predice de modo más útil la hipoxia de los niños durante el vuelo, y las directrices de la Sociedad Torácica Británica sugieren que los niños con FQ se sometan a una evaluación pre-vuelo que puede incluir "pruebas de desafío hipóxico además de espirometrías".⁴

Exacerbaciones pulmonares en la FQ

Los niños con FQ hacen frente a desafíos respecto a sus reservas pulmonares en momentos de exacerbación pulmonar de la FQ, cuando puede haber una descompensación exagerada entre ventilación y aporte sanguíneo, y puede producirse una hipoxia. Un ingreso hospitalario ofrece una oportunidad de monitorizar la SaO2.

¿Cómo interpretamos el significado de las pruebas usadas para evaluar los niveles de oxígeno en la FQ?

DEFINIR LA HIPOXIA EN LA FQ

Hay una falta de pruebas objetivas para una definición clara de la hipoxia en la FQ, y abajo se esbozan algunos de los problemas relacionados con esto en diversas situaciones clínicas.

Hipoxia en sueño en la FQ

Una encuesta por email de los centros pediátricos de FQ en el Reino Unido (K Southern, University of Liverpool – Personal Communication), concluyó que menos de una cuarta parte de los centros tiene una definición de la hipoxia durante el sueño en la FQ. Se usan diversas definiciones y los métodos publicados para cuantificar la hipoxia del sueño en la FQ incluyen medir los niveles mínimos de oxígeno en sangre durante el sueño, los niveles medios de oxígeno durante el sueño, el porcentaje de tiempo transcurrido con niveles de oxígeno por debajo del 90%, y la media de una hora con niveles de oxígeno más bajos registrada durante el sueño. Una falta de definición de la hipoxia nocturna dificulta la descripción de la prevalencia de la hipoxia de la FQ en la práctica clínica, y puede haber conducido tanto a un sub-reconocimiento así como sub-tratamiento de esta entidad clínica potencialmente importante.

Hipoxia durante el ejercicio en la FQ

La hipoxia durante el ejercicio en la FQ se define como una caída de los niveles de oxígeno en sangre (SaO2) durante el ejercicio de un 4% o más de la SaO2 al comienzo del ejercicio. Esta es una definición que también se usa en pacientes sanos. Claramente, si esto representa una caída en la SaO2 del 95% al 88%, uno podría considerar que esto representaría una caída fisiológica probablemente significativa en la concentración de oxígeno en la sangre arterial, aunque la definición no funciona tan bien en un niño que esté muy en forma, cuya SaO2 cayera del 99% al 95% al final del ejercicio. Se necesita trabajar más para establecer parámetros clínicamente significativos.

Apto para volar

La hipoxia durante el vuelo en niños con FQ se define como una caída en los niveles de oxígeno en sangre por debajo del 90% en cualquier momento durante el vuelo, haciendo necesario suplementar con oxígeno durante vuelos de larga distancia.⁴

Claramente, hay varios métodos para investigar la hipoxia en niños con FQ, los cuales probablemente evalúen aspectos ligeramente diferentes cada uno. En la actualidad se desconoce cuál es la evaluación más relevante con el impacto clínico más grande. Dado que la mayoría de nosotros pasa 8 horas o más durmiendo cada día, entonces el período más prolongado de niveles bajos de oxígeno es probable que suceda durante la noche.

¿Hay manera de predecir la probabilidad de una hipoxia durante el sueño partiendo de mediciones clínicas rutinarias?

PREDECIR LA HIPOXIA DEL SUEÑO MEDIANTE MEDICIONES CLÍNICAS DIURNAS

SaO2 diurna

Una SaO2 < 93% despierto en la FQ se ha demostrado que indica un alto riesgo de hipoxia durante el sueño. Aunque sea altamente específica, una SaO2<93% en descanso es un indicador poco sensible de la hipoxia durante el sueño. Un estudio reciente informó que el 36% de los pacientes con FQ con una SaO2>93% en reposo se volvían hipóxicos por la noche6. Todos los niños que participaron en nuestro estudio tenían una SaO2>95% en reposo y la SaO2 en reposo no resultó útil para predecir la hipoxia durante el sueño en nuestro grupo estudiado.

Función pulmonar (Volumen Espiratorio Forzado en 1 segundo, FEV1)

Dos estudios sugieren que un % de FEV1 predicho por debajo del 65% puede predecir hipoxia del sueño en la FQ^7,8. Esta línea de corte parece ser muy sensible (la mayoría de los sujetos con FQ con hipoxia durante el sueño tiene un FEV1 predicho de <65%) pero poco específico (cierta cantidad de sujetos con FQ con un un FEV1 predicho de <65% no tienen hipoxia durante el sueño). Puede ser útil en la práctica clínica, sin embargo, realizar un estudio del sueño en pacientes con FQ con una FEV1 predicha de menos del 65%.

SaO2 en ejercicio

Se informó anteriormente que la hipoxia en la FQ tiene lugar con mayor frecuencia durante el sueño que durante el ejercicio 8, lo cual sugiere que los estudios del sueño pueden estar indicados para todos los pacientes de FQ con hipoxia durante el ejercicio. Es probable que los mecanismos de hipoxia durante el ejercicio difieran de aquellos durante el sueño, según las pobres correlaciones que hay entre las mediciones de la caída de SaO2 durante el ejercicio y de SaO2 durante el sueño.⁶

¿Cómo es de común la hipoxia durante el sueño en el niño con FQ?

PREVALENCIA DE LA HIPOXIA DURANTE EL SUEÑO EN LA FQ

En el hospital Great Ormond Street, estudiamos a 41 niños con FQ con edades entre los 8 y los 16 años (mediana: 12,7). Se midió la SaO2 en reposo en todos los individuos, seguido por una oximetría en casa en noches consecutivas. La definición de hipoxia durante el sueño que se usó fue de SaO2 <93% para el >25% del tiempo durmiendo, según la definición pediátrica anterior, usada en Liverpool. Seis de nuestros 41 sujetos (el 15%), reunieron los requisitos para hipoxia del sueño según esta definición. Teniendo en mente que solamente el 1-2% de los niños con FQ en el Reino Unido reciben terapia con oxígeno⁵, la posibilidad de no-reconocimiento y no-tratamiento de la hipoxia del sueño en la FQ parece posible.

¿Funciona el oxígeno como tratamiento para niveles bajos de oxígeno en la FQ?

TERAPIA DE OXÍGENO EN LA FQ

En el único ensayo a largo plazo con oxígeno en la FQ², veintiocho sujetos con FQ fueron randomizados para recibir terapia o bien de aire o bien de oxígeno, y se hizo un seguimiento de hasta 3 años. Aunque no se encontraron diferencias en la mortalidad u hospitalización, el 83% de los que recibieron oxígeno mantuvieron su asistencia a la escuela/trabajo a los 12 meses comparado con solamente el 20% de los del grupo de aire (p<0.01). Hay que observar en el diseño del estudio que el flujo de la terapia de oxígeno nocturno fue establecido según el flujo que se necesitó para normalizar las pruebas gaseosas en sangre durante el día. Puesto que las medidas durante el día pueden no ser suficientemente buenas y sensibles como indicadores de la hipoxia durante el sueño, es posible que los pacientes en la rama de oxígeno del estudio hayan permanecido hipóxicos y el efecto del tratamiento puede haber sido subestimado.

Hay advertencias con respecto a comenzar una terapia de oxígeno en la FQ. En primer lugar: los niños con FQ ya tienen que acarrear una pesada carga de cuidados. El único ensayo a largo plazo de terapia de oxígeno en la FQ señala esto, puesto que de 146 sujetos a los que se les solicitó participar, solamente 28 entraron en el estudio². El oxígeno puede tolerarse mal, tiene implicaciones en la seguridad doméstica, y puede considerarse una terapia paliativa más que una activa. En segundo lugar, la terapia de oxígeno puede adormecer los mecanismos respiratorios, aunque no se observó una retención de dióxido de carbono después de un año de terapia de oxígeno en la FQ². Finalmente, el oxígeno mismo puede causar toxicidad y activar la inflamación pulmonar.

CONCLUSIÓN

La falta de una definición clara de la hipoxia en la FQ dificulta un enfoque uniforme de la evaluación de pacientes con FQ durante el sueño y el ejercicio. Parece que la SaO2 diurna es de poco valor para evaluar la hipoxia del sueño. La hipoxia puede ocurrir durante el sueño en aquellos que tienen una prueba de ejercicio normal, a menudo porque el tipo de prueba de ejercicio realizada o la voluntad del paciente resultan en un esfuerzo sub-máximo. Resulta, pues, que hace falta un estudio de sueño para poder determinar o descartar con confianza la hipoxia durante el sueño en la FQ, y la función pulmonar puede ser el mejor indicador diurno de la desaturación nocturna. Limitar los estudios del sueño a aquellos que tienen un FEV1 reducido (esto es, un FEV1 predicho <65%) puede resultar una herramienta preliminar efectiva en la detección de la hipoxia del sueño, pero esto todavía queda por confirmarlo.

Los efectos potenciales de la hipoxia en la circulación pulmonar, la calidad del sueño, la calidad de vida y la inflamación en la FQ sugieren que puede valer la pena explorar más el hacer un uso temprano de la terapia de oxígeno en los que se demuestra que tienen niveles bajos de oxígeno. Nuestros datos de predominio sugieren que algunos niños con FQ e hipoxia pueden no ser tratados adecuadamente. Hace falta desarrollar un enfoque uniforme para definir la hipoxia, junto con directrices para prescribir una terapia de oxígeno a niños con FQ. Cualquier cambio en la práctica debe basarse en las evidencias y resulta obvia la necesidad de que las pruebas de terapia de oxígeno en la FQ sean adecuadamente controladas y randomizadas.

1. Fraser KL, Tullis DE, Sasson Z, Hyland RH, Thornley KS, Hanly PJ. Pulmonary hypertension and cardiac function in adult cystic fibrosis: role of hypoxemia. Chest 1999; 115: 1321-1328.

2. Zinman R, Corey M, Coates AL, Canny GJ, Connolly J, Levison H, Beaudry PH. Nocturnal home oxygen in the treatment of hypoxemic cystic fibrosis patients. J Pediatr 1989; 114: 368-377.

3. Milross MA, Piper AJ, Norman M, Dobbin CJ, Grunstein RR, Sullivan CE, Bye PT. Subjective sleep quality in cystic fibrosis. Sleep Med 2002; 3: 205-212.

4. British Thoracic Society Standards of Care Committee. Managing passengers with respiratory disease planning air travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax 2002 57: 289-304.

5. Balfour-Lynn IM, Primhak RA, Shaw BN. Home oxygen for children – who, how and when? Thorax 2005; 60: 76-81.

6. Frangiolias DD, Wilcox PG. Predictability of oxygen desaturation during sleep in patients with cystic fibrosis. Chest 2001; 119: 434-441.

7. Versteegh FG, Bogaard JM, Raatgever JW, Stam H, Neijens HJ, Kerrebijn KF. Relationship between airway obstruction, desaturation during exercise and nocturnal hypoxaemia in cystic fibrosis. Eur Respir J 1990; 3: 68-73.

8. Coffey MJ, Fitzgerald MX, McNicholas WT. Comparison of oxygen desaturation during sleep and exercise in patients with cystic fibrosis. Chest 1991; 100: 659-662.

RECONOCIMIENTO:
Don Urquhart recibió asistencia financiera del Xtreme Everest Research Group del University College London para realizar su investigación sobre la hipoxia en la Fibrosis Quística. Para más información, póngase en contacto con: d.urquhart(at)ich.ucl.ac.uk o UrquhD(at)gosh.nhs.uk.