Wissenschaftlich/medizinische Thematik:

Die Geburt eines neuen Moleküls Untersuchungen über die Entwicklung von neuen Wirkstoffen Omar Pivetta M.D.

“…Die Notwendigkeit, sich an strikt ethische und gesetzliche Systeme zu halten ist möglicherweise der Grund, warum nur eine unter 5000 neu entwickelten Molekülen wirklich auf den Markt kommt”

Während der letzten Jahrzehnte wurden Hunderte von neuen Molekülen entwickelt, die über eine therapeutische Wirkung auf verschiedene Krankheiten verfügen. Dies geschieht in einer Anzahl von Ländern und alle diese Forschungen haben ein gemeinsames Element: nämlich die strikte Überwachung der wissenschaftlichen Methoden und die Einhaltung der nicht weniger strikten ethischen und gesetzlichen Systeme. Diese Erfordernis, sich an strikt ethische und gesetzliche Systeme zu halten ist möglicherweise der Grund, warum nur eine unter 5000 neu entwickelten Molekülen wirklich auf den Markt kommt. Diese Molekülen oder neue Wirkstoffen, die auf den Markt kommen, erreichen dies möglicherweise nach zwölf Jahren Forschungsarbeit. Dieser ausgedehnte Testzeitraum ist notwendig, um die Qualität und Sicherheit des Endproduktes abzusichern.

Methodologische Aspekte:
Die Erforschung und die Entwicklung neuer Wirkstoffen basiert auf den grundlegenden Gesichtspunkten der vorklinischen Phase, die aus Tierversuchen im Labor besteht, und der klinischen Phase oder klinischen Versuche, wenn die Wirkstoff an Menschen getestet wird. Die erste, ebenso bekannt unter dem Namen Phase 0, wendet verschiedene Experimentmodelle als Studienobjekte an, hauptsächlich Tiere, mit dem Ziel ausreichende pharmakologische¹ und toxikologische² Informationen zu erlangen, um auf die klinische Phase (Versuche an Menschen) mit einem zumutbaren und vorbestimmten Sicherheitsgrad über zu gehen.

Ziele der Phase 0 (vorklinisch):
* das Wirkungsprofil des Wirkstoffs zu definieren
* das Effektivitäts- und Toxizitätsprofil der Wirkstoff zu definieren
* die Absorption, die Verteilung, die Biotransformation³ und Exkretion der Wirkstoff, bekannt als Pharmakodynamik oder die Wissenschaft der Wirkung von Wirkstoffen

Ein Kapitel, das besondere Beachtung in der vorklinischen Phase verdient, ist die Toxizität der neuen Moleküle (oder wie giftig sei sein kann) Dies wird durch verschiedene Methoden untersucht.

1) Akute Toxizität, oder welcher Anteil der Wirkstoff eine tödliche Dosis an einem Laborversuchstier sein kann, wird durch verschiedene Verabreichungswege an drei verschiedenen Gattungen von Laborversuchstieren geprüft, von denen mindestens eins keine Ratte oder eine Maus sein sollte (kein Nagetier).

2) Sub-akute und chronische Toxizität: Bei sub-akut (nicht sehr häufig verlaufendem) wird die Wirkstoff während eines Zeitraums von einem bis drei Monaten verabreicht. Die minimale toxische Dosis, die maximal tolerierte Dosis und das Phänomen der Toleranz und der Anreicherung in dem Gewebe der Tiere werden untersucht. Die Untersuchung der chronischen Toxizität bedingen Untersuchungen von einer Dauer über drei bis sechs Monate oder länger.

3) Untersuchungen von Fortpflanzungsvorgängen der Gattungen werten die potentielle Toxizität auf Fertilität, Schwangerschaft und Teratogenese (die Entstehung von Fehlbildungen oder Mutationen an Kindern, die von Eltern geboren wurden, die eine bestimmte Wirkstoff einnehmen, zum Beispiel Thalidomid) . Die Auswertung der potentiellen Teratogenese und des Mutationseffektes wird normalerweise untersucht durch Verabreichung der Wirkstoff während der Lebensdauer des Laborversuchstieres.

Klinische Phase und Ziele:
Die Experimente mit neuen Wirkstoffen an Menschen teilen sich in vier Phasen auf und jede hat ein unterschiedliches Ziel und eine unterschiedliche Methodologie.

Phase I: Hierbei handelt es sich um die erste Untersuchung, die an Menschen durchgeführt wird. Im allgemeinen wird sie mit einer Einverständniserklärung durchgeführt (wie alle vier Phasen) innerhalb einer Gruppe von 20 bis 50 gesunden Freiwilligen, mit dem Hauptziel der Auswertung der Dosis, Sicherheit und Toleranzbereiche.

Phase II: Diese Phase wird mit Freiwilligen ausgeführt, die an dem Leiden erkrankt sind, für welches die Wirkstoff entwickelt wurde. Die Gruppe kann von 200 bis 500 Freiwillige umfassen. Das Ziel, das mit dieser Phase verfolgt wird, ist die Auswertung der gewählten Dosis, des Verhaltens der Wirkstoff in kranken Personen und die Effektivität der Wirkstoff, die Krankheit zu lindern oder zu heilen. Diese Phase beginnt normalerweise mit internationalen Untersuchungen, vorgenommen in vielen verschiedenen Gesundheitszentren weltweit, bedingt durch die große Anzahl von Patienten, die für diese Versuche benötigt werden, um die Wirkstoff entsprechend zu testen und die erforderliche Auswertung der Wirkstoff an verschiedenen Rassen und Kulturen vorzunehmen.

Phase III: Dies ist der Punkt, an welchem die Forscher daran gehen, die therapeutische Effektivität und die Sicherheit der neuen Wirkstoff im Vergleich zu den gegenwärtig verfügbaren Therapien für diese Krankheit festzulegen. Die Durchführung der Phase III erfolgt unter Rekrutierung von bis zu 10.000 freiwilligen Patienten weltweit mit strikten Auswahlkriterien. Oft werden die Patienten zufällig eingeordnet auf zwei oder drei Behandlungsauslegungen, d.h. eine mit der neuen Wirkstoff, eine mit einer existierenden Wirkstoff und eine unter Anwendung einer „vorgetäuschten Wirkstoff“ oder Placebo.

“… eine sehr strikte Verfolgung der angewandten Methoden für die Durchführung der Untersuchung, so dass die Freiwilligen keinen unnötigen Risiken ausgesetzt werden”

Phase IV: Diese Untersuchungen werden durchgeführt, nachdem die Wirkstoff eingeschrieben und verkauft wurde, um die Auswertung der langfristigen Sicherheit in großen Bevölkerungsschichten auszuwerten.

Dieses gesamte Forschungsprogramm von klinischen Versuchen unterliegt einer sehr strikten Verfolgung der angewandten Methoden für die Durchführung der Untersuchung, so dass die Freiwilligen kein unnötiges Risiko eingehen, dass sie verstehen, dass sie jederzeit zurücktreten können und das ihre Rechte und Intimsphäre geschützt wurden. Zusätzlich sichert eine sorgfältige Überwachung der Ergebnisse für die Patienten, dass verlässliche Ergebnisse durch die Untersuchungen erreicht wurden.

Gesetzliche Aspekte:
Da das Hauptziel des Teams, das eine neue Moleküle entwickelt, die Vermarktung des Endproduktes ist, muss das Forschungsprogramm zuerst bei einer Aufsichtsbehörde des entsprechenden Landes, in dem die Untersuchung stattfinden soll, eingereicht und von dieser genehmigt werden. Bei der Beendigung des Projektes müssen die Ergebnisse für die Zulassung und Einschreibung des Produktes für rechtsgültig erklärt werden.

“Die Einhaltung dieser Norm verleiht eine öffentliche Garantie, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der untersuchten Personen geschützt wurden, und dass die Daten glaubwürdig sind”

Wie bereits vorher erwähnt, werden die Untersuchungen mit grossen Gruppen (Phase II und III) in einer Anzahl von verschiedenen Ländern durchgeführt, von denen viele über keine lokalen gesetzlichen Vorschriften für diese Aktivitäten verfügen. Daraus entstand die Entwicklung von, und das Einverständnis zu, strikten Parametern, so dass die Normen für die Durchführung die gleiche für alle teilnehmenden Länder ist. Um das Ergebnis sicher zu stellen, traf im Jahr 1996 eine Gruppe von Experten in Vertretung der Aufsichtsbehörden und der Pharma-Forschungsgesellschaften zusammen. Unter Anwendung der Prinzipien der Good Clinical Practices (GCP) (guten klinischen Praxis) der teilnehmenden Länder als Grundlinie, wurde die International Conference of Harmonisation (ICH) (Internationale Konferenz für Harmonisierung) gegründet.

“…die verpflichtende Teilnahme eines Ethik-Komitees und die Anwendung der Einverständniserklärung”

Die Teilnehmerländer an dem ursprünglichen Treffen waren die USA, Japan und verschiedene Vertretungen der Europäischen Union (EU). Die ausgearbeitete Unterlage kann als Richtschnur für die Durchführung von klinischen Untersuchungen verwendet werden. Sie wird als eine internationale Ethiknorm mit klaren Richtlinien für die Auslegung, die Führung, die Aufzeichnung und den Bericht von Forschungsuntersuchungen an Menschen betrachtet. Die Einhaltung dieser Norm verleiht eine öffentliche Garantie, dass die Rechte, die Sicherheit und das Wohlergehen der untersuchten Personen geschützt wurden, und dass die Daten glaubwürdig sind.
Diese Normen enthalten, unter anderen Betrachtungen, die Verpflichtung für das Mitwirken eines Ethikausschusses und die Anwendung von Einverständniserklärungen (eine Unterlage, in dem das Individuum über die charakteristischen Eigenschaften der Untersuchung informiert wird, einschließlich der möglicherweise gesundheitsgefährdenden Auswirkungen, so dass sie freiwillig über ihre Teilnahme entscheiden können).

Klinische Forschungen in Latein Amerika
Dieses Gebiet verfügt über charakteristische Eigenschaften, die in den letzten Jahren das Niveau und die Qualität der klinischen Forschungsaktivitäten erweitert haben. Einige dieser Eigenschaften sind:
• große Bevölkerungszahl in wenigen Städten
• Bevölkerung ohne vorherigen Zugriff auf Behandlungen
• gute Fügsamkeit während der Untersuchungen,
• niedrige Kosten für Sponsoring-Gesellschaften

Einige Länder verfügen über geeignete Behörden in Übereinstimmung mit ICH, die den Aufbau und die Durchführung der klinischen Untersuchungen erleichtern. Argentinien, Brasilien, Mexiko, Peru, Venezuela, Chile und Costa Rica sind einige der Länder, die normalerweise an den Untersuchungen teilnehmen.

Die Zielsetzung eines Großteils der Untersuchungen, die in diesen Gebieten vorgenommen werden, ist nicht die Registrierung des Erzeugnisses in diesem Land, sondern eher die dort erhaltenen Daten zu denjenigen, die bei den Europäischen und Nordamerikanischen Agenturen eingereicht werden, hinzuzufügen. Wenn das Erzeugnis erst einmal die Vertriebsgenehmigung für diese Länder erhalten hat, können die Erzeugnisse auch in den entsprechenden Ländern eingetragen und verkauft werden, in Übereinstimmung mit den Vorschriften des jeweiligen Landes.

Argentinische Erfahrung
In Argentinien ist die Verordnung 5330/97 der nationalen Verwaltung für Medikamente, Nahrungsmittel und medizinische Methodologie (ANMAT, Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica) zuständig für klinische Forschungsmethoden. Sie wird seit 1997 angewandt und stimmt mit vielen Forderungen der ICH überein.

“… es ist die einzige Agentur in Lateinamerika, die Inspektionen in den Forschungszentren vornimmt”

Der Besitz von Verordnungen von internationalem Standard hat die Anzahl der klinischen Untersuchungen, die in dem Land ausgeführt werden, beachtlich erhöht. Im Jahr 1994 wurden 64 Untersuchungen durchgeführt, und im Jahr 2002 wurden fast 200 unternommen. Fast 95 % der Untersuchungen waren Phase III klinische Versuche und sie wurden größtenteils von multinationalen Pharma-Konzernen gesponsert.

Eine besondere charakteristische Eigenschaft der ANMAT besteht darin, dass sie die einzige Agentur in Lateinamerika ist, die Inspektionen in Forschungszentren vornimmt. Dies besagt, dass sie nicht nur die Durchführbarkeit des Projektes auswertet, sondern auch dessen Implementierung. Die Inspektionen begannen im Jahr 1997 und bis jetzt wurden über 200 durchgeführt. Die Ergebnisse zeigen, dass die Qualität der Untersuchungen mit denjenigen der Länder mit Einhaltung der Anforderungen von ICH vergleichbar ist.

Omar Pivetta M.D.
Institut für medizinische Genetik
Argentinien

Anmerkungen des Herausgebers:
Einige Definitionen
1. Die Pharmakologie ist die Wissenschaft der Beschaffenheit und der Eigenschaften der Wirkstoffen, insbesondere deren Wirkung.
2. Die Toxikologie ist die Wissenschaft der Beschaffenheit und der Wirkung der Gifte, deren Auffindung und die Behandlung der Wirkung.
3. Die Biotransformation ist die Veränderung in der Form oder der Struktur der Wirkstoff, nachdem der Patient diese eingenommen hat.

Dieser Artikel ist von besonderem Interesse für die Leser des CFW-Newsletter, da die relativ schnell mögliche Verfolgung von klinischen Drogenversuchen in Entwicklungsländern die Verfügbarkeit von neuen Wirkstoffen für die Behandlung von CF schneller als sonst möglich, als Ergebnis bringen kann.