Tema científico-médico:

El nacimiento de una nueva molécula
La investigación acerca del desarrollo de nuevos medicamentos
Dr. Omar Pivetta

“...La necesidad de seguir estrictos protocolos éticos y normativos es posiblemente la razón por la cual sólo 1 de cada 5000 nuevas moléculas desarrolladas llega realmente al mercado”

Durante las últimas décadas, se han desarrollado cientos de nuevas moléculas con efectos terapéuticos contra varias enfermedades. Ello ha sucedido en diversos países y toda esta investigación ha tenido un elemento en común: la estricta supervisión de los métodos científicos y la observancia de no menos estrictos protocolos éticos y normativos. La necesidad de seguir estrictos protocolos éticos y normativos es posiblemente la razón por la cual sólo 1 de cada 5000 nuevas moléculas desarrolladas llega realmente al mercado. Aquellas moléculas o aquellos nuevos medicamentos que sí llegan al mercado posiblemente lo hacen después de 12 años de investigación aproximadamente. Este prolongado periodo de prueba es necesario para asegurar la calidad y seguridad del producto final.

Aspectos metodológicos:
La investigación y el desarrollo de los nuevos medicamentos se basan en los principios básicos de una fase preclínica, que consiste en pruebas en animales en el laboratorio, y una fase clínica o estudios clínicos, cuando se prueban los medicamentos en seres humanos. La primera de ellas, también conocida como Fase 0, utiliza como objetos de estudio varios modelos experimentales, principalmente animales, con el objetivo de obtener suficiente información farmacológica¹ y toxicológica² para pasar a las fases clínicas (experimentación en seres humanos) con un margen de seguridad razonable y predefinido.

Objetivos de la Fase 0 (Preclínica):
* Definir el perfil de actividad del medicamento.
* Definir el perfil de eficacia y toxicidad del medicamento.
* Comprender la absorción, distribución, biotransformación³ y excreción del medicamento, a lo que se conoce como la farmacodinámica o ciencia de la acción de los medicamentos.

Un capítulo que merece atención especial en la fase preclínica es la evaluación de la toxicidad de la nueva molécula (o cuán venenosa puede ser). Esto se estudia a través de diferentes métodos.

1) La toxicidad aguda, o qué cantidad de medicamento representa una dosis letal en el animal de laboratorio, se prueba por varias vías de administración en tres especies diferentes de animales de laboratorio, de los cuales por lo menos uno no debe ser un ratón o una rata (es decir, un roedor).

2) La toxicidad sub-aguda y crónica: En el caso de la toxicidad sub-aguda, el medicamento se administra por un periodo de uno a tres meses. Se estudian la dosis tóxica mínima, la máxima dosis tolerada y los fenómenos de tolerancia y acumulación en los tejidos del animal. El estudio de la toxicidad crónica requiere estudios que duran entre tres y seis meses o más.

3) Los estudios de los procesos reproductivos de las especies evalúan la toxicidad potencial en la fertilidad, el embarazo y la teratogénesis (el desarrollo de defectos de nacimiento o mutaciones en los niños nacidos de padres que consumen un medicamento en particular, por ejemplo, la talidomida). La evaluación del potencial efecto teratogénico y mutagénico se realiza comúnmente mediante la administración del medicamento durante toda la vida del animal de laboratorio tomado como modelo.

Fase clínica y objetivos:
La experimentación con nuevos medicamentos en humanos se divide en cuatro fases y cada una tiene diferentes objetivos y metodologías.

Fase I: Éste es el primer estudio llevado a cabo en seres humanos. En general se lleva a cabo con consentimiento informado (al igual que las 4 fases) en un grupo de 20 a 50 voluntarios saludables con el objetivo principal de evaluar los márgenes en cuanto a la dosis, la seguridad y la tolerancia.

Fase II: Ésta se lleva a cabo con voluntarios que padecen la enfermedad para la que ha sido desarrollado el medicamento. El grupo puede variar entre 200 y 500 voluntarios. Los objetivos de esta fase son la evaluación de la dosis escogida, el comportamiento del medicamento en las personas enfermas y la eficacia del medicamento para aliviar o curar la enfermedad. Esta fase normalmente comienza con estudios internacionales en muchos centros de todo el mundo debido a la gran cantidad de pacientes que se requiere para estudiar el medicamento en forma apropiada y la necesidad de evaluar el medicamento en diferentes razas y culturas.

Fase III: Éste es el punto en que los investigadores se proponen establecer la eficacia terapéutica y la seguridad del nuevo medicamento en comparación con las terapias existentes para esta enfermedad. La Fase III se lleva a cabo juntando hasta 10.000 pacientes voluntarios de todo el mundo por medio de estrictos criterios de selección. A menudo, se asigna a los pacientes al azar en dos o tres ramas de tratamiento, por ejemplo, un grupo con el nuevo medicamento, uno con en medicamento existente y otro al que se proporcionará un "medicamento falso" o placebo.

“...un seguimiento muy estricto de los métodos utilizados para implementar el estudio a fin de asegurar que los voluntarios no corran riesgos innecesarios”

Fase IV: Estos estudios se llevan a cabo cuando el medicamento ya está registrado y en el mercado, con el fin de evaluar su seguridad a largo plazo en grandes poblaciones.

Todo este programa de investigación de estudios clínicos incluye un seguimiento muy estricto de los métodos utilizados para implementar el estudio a fin de asegurar que los voluntarios no corran riesgos innecesarios, que comprendan que pueden abandonar el estudio en cualquier momento y que sus derechos y privacidad están protegidos. Además, el control extremadamente cuidadoso de los resultados de los pacientes asegura que los resultados del estudio serán confiables.

Aspectos normativos:
Debido a que el objetivo principal del equipo que desarrolla una nueva molécula es sacar al mercado el producto final, el plan de investigación primero debe ser presentado ante los organismos de reglamentación de los países donde se llevarán a cabo los estudios y autorizado por ellos. Al final del proyecto, los resultados deben ser validados para la aprobación del producto y su registro.

“La observancia de este estándar garantiza públicamente que los derechos, la seguridad y el bienestar de las personas estudiadas están protegidos y que los datos son creíbles”

Como se mencionó antes, los estudios con grupos grandes (Fase II y III) se llevan a cabo en diversos países, muchos de los cuales no poseen disposiciones locales para estas actividades. Ello ha tenido como resultado el desarrollo de, y la adhesión a, estrictos lineamientos para que el estándar de implementación fuese el mismo en todos los países que participan. Para asegurar este resultado, un grupo de expertos que representaban a diferentes organismos de reglamentación y empresas de investigación farmacéutica se reunieron en 1996. Utilizando los principios de la Buena Práctica Clínica (BPC) de los países participantes como base, se formó la Conferencia Internacional de Armonización (Internacional Conference on Harmonization, ICH por sus siglas en inglés).

“...la participación obligatoria de un Comité de Ética y el uso del Consentimiento Informado”

Los países que participaron en la reunión original fueron los EE.UU., Japón y varios representantes de la Unión Europea (UE). El documento desarrollado sirve como guía para la realización de estudios clínicos. Se considera que representa los estándares éticos internacionales con claros lineamientos para el diseño, la dirección, el registro y la publicación de los estudios de investigación en seres humanos. La observancia de este estándar garantiza públicamente que los derechos, la seguridad y el bienestar de las personas estudiadas están protegidos y que los datos son creíbles. Estos estándares incluyen, entre otras consideraciones, la participación obligatoria de un Comité de Ética y el uso del Consentimiento Informado (un documento a través del cual se informa al individuo acerca de las características del estudio, incluidos los posibles efectos dañinos, para que esa persona decida voluntariamente participar o no).

La investigación clínica en Latinoamérica
Esta región posee características particulares que han incrementado el nivel y la calidad de las actividades de investigación clínica en los últimos años. A continuación se exponen algunas de estas características:
• grandes poblaciones concentradas en pocas ciudades,
• poblaciones sin previo acceso a tratamientos,
• buen cumplimiento respecto de los estudios,
• bajos costos para las empresas patrocinadoras.

Algunos países cuentan con disposiciones apropiadas de acuerdo con la ICH, lo que facilita la preparación e implementación de estudios clínicos. Argentina, Brasil, México, Perú, Venezuela, Chile y Costa Rica son algunos de los países que en la actualidad participan en más estudios.

La mayoría de los estudios llevados a cabo en esta región no tiene por objetivo el registro del producto en su país, sino añadir los datos a los presentados a los organismos europeos o norteamericanos. Una vez que la comercialización del producto ha sido autorizada en esos países, según las disposiciones de la región, puede registrarse y venderse el producto en el país correspondiente.

La experiencia argentina
En Argentina, la Disposición 5330/97 de la Administración Nacional de Medicamentos, Alimentos y Tecnología Médica (ANMAT) es la legislación que cubre los métodos de investigación clínica. Se aplica desde 1997 y trata muchos de los requerimientos de la ICH.

“...es el único organismo latinoamericano que lleva a cabo inspecciones de los centros de investigación”

Contar con legislación respecto de estándares internacionales ha incrementado notablemente la cantidad de estudios clínicos que se llevan a cabo en el país. Durante 1994, se llevaron a cabo 64 estudios y, durante el año 2002, se realizaron casi 200. Casi el 95% de los estudios fueron estudios clínicos de Fase III, patrocinados principalmente por compañías farmacéuticas multinacionales.

Una característica particular de la ANMAT es que es el único organismo latinoamericano que lleva a cabo inspecciones de los centros de investigación. Es decir, no sólo evalúa la viabilidad del proyecto, sino también su implementación. Las inspecciones comenzaron en 1997 y, hasta la fecha, se han realizado más de 200. Los resultados demuestran que la calidad de los estudios es comparable a la de otros países que cumplen con la ICH.

Omar Pivetta M.D.
Instituto de Genética Médica
Argentina

Notas editoriales:
Algunas definiciones
1. La Farmacología es la ciencia que estudia la naturaleza y las propiedades de los medicamentos, en particular sus acciones.
2. La Toxicología es la ciencia que estudia la naturaleza y el efecto de los venenos, su detección y el tratamiento de sus efectos.
3. La Biotransformación es el cambio en la forma o estructura del medicamento una vez ingerido por el paciente.

Este artículo es de particular interés para los lectores del boletín informativo CF World debido a que el progreso relativamente rápido de los estudios clínicos de los medicamentos en los países en desarrollo puede llevar a la disponibilidad de nuevos medicamentos para el tratamiento de la FQ antes de lo que, de otro modo, sería posible.