VERSO NUOVE TERAPIE PER LA FIBROSI CISTICA
Alan S. Verkman, M.D., Ph.D.
Professore di Medicina e Fisiologia
Direttore del Programma di Ricerca sulla Fibrosi Cistica
Università della California, San Francisco USA

Negli ultimi cinquant’anni, grazie a terapie sempre più avanzate, i casi di sopravvivenza alla fibrosi cistica sono decisamente aumentati ed i sintomi della malattia hanno visto una drastica riduzione. Sono molti i motivi che ci consentono di credere in ulteriori miglioramenti nel prossimo futuro, aventi come obiettivo un’aspettativa di vita normale per la maggior parte dei pazienti affetti da fibrosi cistica.

È importante suddividere le terapie per la fibrosi cistica in 3 categorie:

Le terapie finalizzate al trattamento dei sintomi della malattia sono oggi applicate nelle cliniche del mondo intero. Gli antibiotici servono al trattamento dell’infezione, il Pulmozyme (DNasi ricombinante) serve al trattamento del muco denso nei polmoni, gli agenti antinfiammatori servono al trattamento dell’infiammazione del polmone e così via. Molte nuove terapie “basate sui sintomi” sono in cantiere.

Le terapie finalizzate al trattamento della malattia di fondo del polmone, richiedono una totale comprensione del modo in cui la funzione della CFTR difettosa causa la malattia del polmone, problema irrisolto che rimane oggetto di approfondite ricerche. Secondo una teoria, il sodio verrebbe assorbito in modo eccessivo dal polmone nel paziente affetto da fibrosi cistica, con conseguente produzione di muco denso. È stata di conseguenza proposta una terapia finalizzata a bloccare l’assorbimento di sodio. La secrezione anormale da parte delle ghiandole produttrici di liquido nelle vie aeree è un’altra teoria sulla modalità di sviluppo della malattia del polmone nella fibrosi cistica. Sono state proposte anche altre teorie, come quella sull’eccessiva infiammazione che nella fibrosi cistica causa la malattia del polmone e quella sulla capacità ridotta del polmone di uccidere i batteri. Per rendere efficaci le terapie finalizzate al trattamento della malattia di fondo del polmone, è essenziale una maggiore comprensione delle modalità di sviluppo della stessa malattia del polmone nella fibrosi cistica. Attualmente, non esistono terapie per la fibrosi cistica finalizzate al trattamento della causa della malattia del polmone; tali farmaci sono comunque in preparazione e saranno presto disponibili.

La terza categoria di terapie (trattamento del difetto di fondo di CFTR) è potenzialmente la più stimolante e promettente. La terapia genica è finalizzata alla sostituzione del gene difettoso CFTR con il gene normale. Ciononostante, una terapia genica efficace per la fibrosi cistica rimane un prospettiva a lungo termine, poiché, negli ultimi dieci anni, la ricerca ha individuato molti ostacoli significativi da superare. Ad esempio, è difficile introdurre i geni normali nelle vie aeree in modo efficace e sicuro ed anche somministrare la terapia ripetutamente senza effetti immunitari o di altro tipo.

L’altro metodo per il trattamento del difetto di fondo di CFTR è la scoperta di farmaci che migliorino la funzione della proteina CFTR anormale nella fibrosi cistica. La mutazione F508 nella CFTR è la causa più diffusa al mondo di fibrosi cistica e presenta almeno una copia del gene F508-CFTR in circa il 90% dei soggetti. Un farmaco in grado di “recuperare” la proteina F508-CFTR sarebbe l’ideale, poiché andrebbe ad agire sulle cellule che normalmente esprimono la CFTR. Negli ultimi cinque anni, nel nostro laboratorio abbiamo lavorato alla scoperta di farmaci in grado di recuperare la proteina F508-CFTR.

Come vengono scoperti nuovi farmaci? La tecnica usata più comunemente viene chiamata “screening ad alto rendimento” (HTS - high-throughput screening); essa prevede lo screening di milioni di diverse sostanze chimiche attraverso un’apparecchiatura robotica come quella che si trova nel nostro laboratorio, mostrata in figura 1. Solitamente, le sostanze chimiche sono costituite da insiemi di piccole molecole sintetizzate artificialmente, sebbene a volte vengano sottoposti a screening composti naturali, quali estratti di erbe. È necessario l’uso di un’apparecchiatura robotica, poiché lo screening di molti composti è richiede una forte intensità di lavoro e un’estrema precisione. Al fine di eseguire lo screening per farmaci in grado di recuperare la funzione anormale della F508-CFTR, abbiamo sviluppato un metodo basato sulla fluorescenza in grado di misurare la funzione della CFTR sul canale del cloro. Il saggio di base comprendeva il test su composti atti a ripristinare la funzione della CFTR nelle cellule contenenti la proteina F508-CFTR.

I risultati iniziali sono molto promettenti (per i dettagli tecnici delle scoperte, si rimanda ai due documenti citati alla fine di questo articolo). Risulta che la mutazione F508 causa almeno due difetti nella proteina CFTR (si veda la figura 2). Un difetto consiste nel fatto che il “gating”, o capacità di trasportare il cloro, si riduce rispetto alla CFTR normale. L’altro difetto consiste nel fatto che il suo processo cellulare è anormale (la proteina F508-CFTR rimane all’interno della cellula, invece di salire alla superficie della cellula stessa, come avviene di solito. Attraverso lo screening di oltre 150.000 sostanze chimiche, abbiamo scoperto svariate classi di piccole sostanze chimiche drug-like, in grado di correggere ognuno di questi difetti, così da rendere la cellula della fibrosi cistica molto più simile ad una cellula normale.

Tuttavia, la strada che divide la scoperta iniziale di composti potenzialmente utili e il loro impiego nel trattamento della malattia è ancora lunga. Prima della fase iniziale 1 relativa al test sull’uomo, è necessario ancora molto lavoro al fine di valutare la tossicità e la farmacologia dei nuovi farmaci. Dall’inizio degli studi sull’uomo, generalmente sono necessari almeno 6-7 anni prima che il composto venga approvato per l’uso generico (al di là dei test clinici). Inoltre, molti composti sottoposti ai test clinici, alla fine non vengono approvati a causa di tossicità, mancanza di efficacia ed altri problemi.

Altre letture:
1) Verkman, A.S. (2004). Drug discovery in academia. American Journal of Physiology 286:C465-C474.

Editore: per accedere online all’articolo citato sopra, cliccate su:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=pubmed

2) Pedemonte, N., G.L. Lukacs, K. Du, E. Caci, O. Zegarra-Moran, L.J. Galietta and A.S. Verkman (2005). Small molecule correctors of defective F508-CFTR cellular processing identified by high-throughput screening. Journal of Clinical Investigation. To be published August, 2005.