Frühes Eingreifen bei CF: Wann sollte die Behandlung begonnen und wie die Reaktion gemessen werden?

Von Professor Eitan Kerem, Dr. med.

Die Lebensdauer der Patienten mit CF ist in den letzten 40 Jahren drastisch angestiegen. Schätzungen besagen, dass ein mit CF geborenes Kind nun eine 80%-ige Chance hat, ein Alter von 40 Jahren zu erreichen. Diese verbesserte Überlebensdauer wurde durch intensive und aggressive Therapie erlangt. Es hat sich gezeigt, dass die Betreuung in einem speziellen Zentrum und der Einsatz eines Teams geschulter und erfahrener Mediziner für eine optimale Patientenführung und bessere Resultate wesentlich sind.

Verbesserte Resultate sind das Ergebnis häufiger, klinischer Einschätzungen, der Überwachung bei Komplikationen und aggressiven Interventionen von Ärzten und sonstigem Betreuungspersonal im Gesundheitswesen, speziell für die Arbeit mit CF ausgebildet. Betreuungsstandards sollten die für ein zufrieden stellendes Betreuungsniveau notwendigerweise zu erstellende Leistungserbringung definieren. Etliche Leitfäden* wurden mit dem Ziel geschrieben, CF-Betreuer bei der Einschätzung und Überwachung der Patienten, der Aufdeckung von Komplikationen und der Vorbeuge einer klinischen Verschlechterung behilflich zu sein.

In jungen Jahren zeichnet sich CF oft (wenn auch nicht immer) durch Wohlbefinden, minimale Symptome und funktionelle Beständigkeit aus. Mit der Einführung der modernen CF-Therapie erfolgt das ersichtliche Fortschreiten der Lungenerkrankung langsam. Für gewöhnlich fallen Lungenfunktionstests in der frühen Kindheit normal aus. Allerdings kann es zu plötzlich auftretenden, subakuten Einbrüchen mit oder ohne akuten Verschlimmerungen (oder Aufflackern) kommen.

“ …Patienten und ihre Eltern können einer Befolgung lästiger Behandlungen, um den langsamen und nicht offensichtlichen Verschlechterungen vorzubeugen, widerstrebend gegenüber stehen”

Eine aggressive Behandlung akuter Verschlimmerungen ist bei der CF-Betreuung allgemein üblich. Dennoch können Patienten und ihre Eltern einer Durchführung lästiger Behandlungen, um den langsamen und nicht offensichtlichen Verschlechterungen vorzubeugen, widerstrebend gegenüber stehen. Derartige Therapien können tägliche, ermüdende und zeitaufwendige Krankengymnastikübungen, Inhalationen und Ernährungshilfen erfordern, die für viele Patienten mit CF und ihre Eltern nur sehr schwer durchführbar sind. Das empfundene und scheinbare Wohlbefinden verleitet zur falschen Annahme, dass die Krankheit ruht und mindert daher die Motivation zur Aufnahme der täglichen CF-Pflege. Die schwelende, subakute Verschlimmerung geht mit einer Entzündung der Bronchien und einer bakteriellen Zunahme einher, die zu einer weiteren Lungenschädigung und der Entwicklung einer Bronchiektasie führen, einer nicht wieder rückgängig zu machenden Situation.

“die Implementierung wirkungsvoller Hygienemaßnahmen inner- und außerhalb der CF-Zentren”

Eine frühzeitige und aggressive, in einem Stadium beginnende Therapie, in dem es noch keine offensichtlichen Anzeichen einer signifikanten Lungenerkrankung gibt, können die Weiterentwicklung und das Fortschreiten der Krankheit verzögern. Die derzeitigen Strategien für ein frühzeitiges Eingreifen umfassen:

• Frühdiagnose
• frühzeitiger Beginn einer Antibiotika- und entzündungshemmenden Therapie,
• frühzeitige, durch Medikamente unterstützte Zunahme der Schleimentfernung,
• frühe Ernähungshilfe und Implementierung
• effektiver Hygienemaßnahmen inner- und außerhalb der CF-Zentren

Zur Einschätzung der Wirkung verschiedener Therapien auf die frühe Lungenerkrankung entwickelte Studien müssen eine große Patientenanzahl umfassen und diese viele Monate oder sogar Jahre begleiten, um geringe Auswirkungen aufzuzeigen. Daher könnte es unmöglich sein, den Behandlungseffekt im frühen Verlauf von CF zu bewerten, bis besser reagierende Tests gefunden werden können, die die Wirksamkeit der Behandlung einschätzen und das Fortschreiten früher Lungenschäden kontrollieren.

Die klinischen Stützpfeiler zur Bestimmung einer Reaktion auf eine Behandlung schließen eine Beurteilung von Infektionen, Entzündungen und strukturellen Veränderungen ein. Die aktuellen Markierungshilfen, die zur Einschätzung des Effekts einer frühzeitigen Behandlung bei CF herangezogen werden, umfassen:

• Lungenfunktionstests
• Sputumkulturen
• Entzündungsmarkierungspunkte
• Röntgenaufnahmen der Brust, HRCT
• Ernährungszustand
• Verschlimmerungsrate und Bedarf einer Antibiotikatherapie

Lungenfunktionstests

Die Lungenfunktion ist ein wichtiger Maßstab der Schwere und Prognose der Krankheit CF. Die Spirometrie wird als beste Wirkungsvariable angesehen und sollte daher bei jedem Arzttermin gemessen werden. Die durchgeführten Messungen schließen FEV1 (forced expiratory volume in one second=forciertes Ausatmungsvolumen pro Sekunde) ein, und FEV1 hat sich als sicherste, klinischer Wirkungsvariable zur Sterblichkeit bei CF erwiesen und war der elementare Messwert in zahlreichen, klinischen Untersuchungen. Die Spirometrie erfordert Koordination und die Mitarbeit des Patienten, und kann bei Kindern älter als 5-6 Jahre durchgeführt werden. Neuere Berichte zeigten, dass sogar eine Spirometrie bei erst 2-jährigen Kindern verlässliche Werte ergeben kann. Allerdings sind die Ergebnisse bei den meisten Kindern dieses Alters normal und können somit in den häufigsten Fällen unterschwellige Entzündungen und/oder minimale Strukturveränderungen nicht belegen. Daher stellt die Spirometrie keinen guten Ausgangswert zur Bewertung einer frühzeitigen Behandlung dar.

Daher reicht die Lungenfunktion, als goldener Standard der Lungenerkrankungen bei CF angesehen, nicht aus, eine frühe Schädigung und eine Reaktion auf die Therapie aufzuzeigen ”.

Die Aufgabe der Lungenfunktionstests in der frühen Kindheit verbleibt unklar. Etliche Studien haben gezeigt, dass im Vergleich zu gesunden Kindern die Kinder mit CF Veränderungen im Lungenvolumen und der maximalen Durchflussrate aufweisen, Entzündungen in den kleinen Atemwegen früh erkennen lassend. Allerdings ist für diese Messungen eine Narkose erforderlich, und es gibt auch keine standardisierte Ausrüstung und Technik für sie, so dass eine routinemäßige Anwendung ausgeschlossen ist. Daher reicht die Lungenfunktion, als goldener Standard der Lungenerkrankungen bei CF angesehen, nicht aus, eine frühe Schädigung und eine Reaktion auf die Therapie aufzuzeigen.

Bakterienkulturen

Akute und besonders durch Bakterien verursachte, chronische Lungeninfektionen sind der häufigste Grund für die Invalidität und Sterblichkeit der Patienten mit CF. Um einer chronischen Pseudomonas-Infektion vorzubeugen, wurde eine frühe, ‚intensive’ antipseudomonale Therapie empfohlen, um damit den intermittierenden Befall auszumerzen. Säuglinge und Kleinkinder werden oft von Infektionen der Atmungswege heimgesucht, daher ist eine Frühdiagnose eines Lungenbefalls oder einer Lungeninfektion durch Bakterien von Bedeutung. Das CF-Team sollte die Gelegenheit wahrnehmen, zu diesem Zeitpunkt Möglichkeiten einer zunehmenden Beteiligung an empfohlenen Therapien mit Eltern und Patienten durchzusprechen. Eine prophylaktische Therapie sollte rechtzeitig eingeführt, sowie Eltern und Patienten Hygienemaßnahmen gelehrt werden.

“BAL…scheint die sensibelste und genaueste Methode zu sein, Atemkulturen bei Säuglingen und Kleinkindern zu erhalten”

Einige der Bakterienstämme können auch eine Kreuzinfektion unter Patienten mit CF, die sich in CF-Zentren oder auf gesellschaftlichen Veranstaltungen befinden, verursachen. Daher wurde empfohlen, bei jedem routinemäßigen Arzttermin Sputum-Kulturen zu entnehmen. Säuglinge und Kleinkinder husten nicht bereitwillig Sputum ab, so dass andere Methoden zum Erhalt von Proben angewendet werden müssen, in denen die in den unteren Atemwegen vorkommenden Bakterientypen identifiziert werden können. Diese Methoden werden umfasst:

• nasopharyngeale Aspirate
• Rachenabstrich
• Induzierte Sputumprobe
• Serologietest

Allerdings scheint die Bronchoskopie und die bronchoalveoläre Spülung (broncho-alveolar lavage = BAL, ist eine Spülung der Atemwege und der Lungenbläschen (Alveolen) mit Kochsalzlösung zur Erholung entzündeter Zellen) die sensibelste und genaueste Methode zum Erhalt von Atemwegskulturen bei Säuglingen und Kleinkindern zu sein. Etliche Studien zur Durchführung trachealer Aspirate oder BAL-Kulturen haben das Wachstum bakterieller Pathogene in Probekulturen der Atemwege bei Säuglingen aufgezeigt, die keine Anzeichen einer offensichtlichen Lungenerkrankung erkennen ließen. Die Ergebnisse einer kürzlich erschienenen nordamerikanischen Studie vieler Zentren, in denen jährlich Bronchoskopien zu Diagnosezwecken bei Kindern durchgeführt werden, zeigten, dass im Alter von 1 Jahr die bakteriellen Pathogene in BAL-Kulturen bei 65% der Kinder vorhanden waren, bei 13% gab es ein starkes Wachstum. Die Wachstumsrate stieg auf fast 40% bei Kindern im Alter von 2 und 3 Jahren mit Zunahmeraten von Pseudomonas von 8% mit einem Lebensjahr auf ungefähr 20% im Alter von 3 Jahren. Obwohl bakterielle Pathogene in einer Minderheit der Kinder anzutreffen sind, sind trotzdem viele von ihnen asymptomatisch.

“die Durchführung einer Bronchoskopie bei Säuglingen und Kleinkindern erfordert eine Anästhesie, und das Verfahren wird als relativ invasiv angesehen.”

Indem das Bakterienwachstum bei Säuglingen kontrolliert wird, könnten die Folgebehandlungen aus der Bewertung der Reaktion auf die Therapie profitieren. Allerdings erfordert die Durchführung einer Bronchoskopie bei Säuglingen und Kleinkindern eine Anästhesie, und das Verfahren wird als relativ invasiv angesehen. Komplikationen, die eine Aspiration oder Verbreitung einer Infektion einschließen, können ebenfalls auftreten. Daher wird die Bronchoskopie nicht routinemäßig zur Reaktionsbeurteilung frühzeitiger Interventionen oder neuer Therapien bei Patienten mit CF eingesetzt.

Röntgenaufnahmen des Brustkorbs und CT-Ultraschallbilder mit hoher Auflösung (HRCT)

Untersuchungen anhand von Aufnahmen können Unterschiede scharf abzeichnen, die frühzeitig und presymptomatisch sein können. Sie hängen nicht vom Kraftaufwand ab, können in jedem Alter durchgeführt werden, sowie regionale Unterschiede und Anormalitäten in den Atemwegen aufzeigen. Brust-Röntgenaufnahmen werden nicht als Sensibilitätsmaß für Lungenerkrankungen herangezogen. Erste Unterschiede sind unspezifisch, auf standardisierte Weise schwierig zu definieren und unempfindlich bei der Erkennung früher Veränderungen.

"Das HRCT-Punktsystem zeigt eine bessere Korrelation mit Ausschlägen im Respirationstrakt und reagiert empfindlicher auf die Verfolgung des Fortschreitens der Lungenerkrankung"

HRCT kann erste Strukturanormalitäten bei Säuglingen zu erkennen geben, bevor sie irgendwelche Symptome aufweisen. HRCT kann eine Lungenerkrankung bei Kindern identifizieren, deren Lungen bei Lungenfunktionstests (PFT) als normal bewertet wurden. In einer Studie hatten 14% (5 von 37) Kinder mit normalen PFT-Werten Bronchiektasien in vier oder mehr der fünf Lungenlappen. Das HRCT-Punktsystem zeigt eine bessere Korrelation mit Ausschlägen im Respirationstrakt als Lungenfunktionstests oder Röntgenaufnahmen und reagiert empfindlicher auf die Verfolgung des Fortschreitens der Lungenerkrankung. Um eine CF-Lungenerkrankung in klinischen Untersuchungen durch HRCT zu kontrollieren, sind eine Verfahrens- und Punktsystemstandardisierung nötig, so dass Vergleiche unter den Studien durchgeführt werden können. Kleine Kinder benötigen eine Narkose zur Ausführung dieses Tests, daher ist es erforderlich, das Risiko einer Strahlenaussetzung zu bestimmen und dieses gegen die Präzision, Fehlerfreiheit und Zuverlässigkeit von HRCT bei der Messung der frühzeitigen, asymptomatischen Erkrankung abzuwiegen.

Entzündungsmarkierungspunkte

„..Die Möglichkeit, Proben durch induziertes Sputum oder eine Nasalspülung zu erhalten, kann vielleicht zur Anwendung dieser viel versprechenden Methode zur Bewertung der Therapieeffekte und im Frühstadium berechtigen“.

BAL-Studien mit in Screeningtests erfassten Säuglingen mit CF haben erste Entzündungen in den Lungen sogar vor der Entwicklung eines bakteriellen Befalls gezeigt. Diese Untersuchungen erbrachten, dass es Entzündungen in Säuglingen im Alter von nur 4 Wochen gab (ohne bakteriellen Befall), und dass bei einem Befall mit einem zu CF in Verbindung stehenden Pathogen die Entzündungsreaktion noch weiter zunahm. Es gab keine eindeutige Verbindung zum klinischen Befinden oder der Schwere der Symptome. Da Entzündungen in den Frühstadien der Lungenerkrankung bei CF aufgezeigt werden können, kann es vielleicht als guter Markierungspunkt einer ersten Erkrankung dienen. Etliche Studien, die dazu entworfen wurden, die Interventionseffekte in CF zu bewerten, zeigten, dass es in einer kleinen Patientenanzahl Verbesserungen im Niveau der Entzündungsmarkierungspunkte nach der Therapie gab. Da Proben durch induziertes Sputum oder eine Nasalspülung bei Kindern erhalten werden können, besteht vielleicht die Möglichkeit, diese viel versprechenden Methode zur Bewertung der Therapieeffekte im Frühstadium anzuwenden“.

CF-Patientenverzeichnisse

Da das Fortschreiten der Lungenerkrankung bei Patienten mit geringer Erkrankung langsam erfolgt, wird eine große Anzahl Patienten benötigt, um kleine Veränderungen zu erkennen. Der Vorteil einer Verwendung von Daten aus CF-Patientenverzeichnisse liegt darin, dass Verzeichnisse die Informationen zahlreicher Patienten übermitteln. Dies ermöglicht eine Unterteilung der Patienten in Untergruppen, wie nach Geschlecht, Altergruppen und Genotypen. Die Analysierung tausender Patienten kann vielleicht die Schwachstellen ausgleichen, die aus einer retrospektiven Untersuchung herrühren können, in der die Einzelheiten des Eingriffs häufig unbekannt sind. Eine Standardisierung der Betreuung gemäß kürzlich erstellter Leitfäden können die Qualität der aus Verzeichnissen stammenden Daten verbessern. Die Datenaufnahme hinsichtlich Lungenfunktion, Röntgenwerte, Ernährungsparameter, der Anzahl der Verschlimmerungen oder der Patientenanteile ohne Verschlechterungen wären für die Bewertung minimaler Veränderungen bei Patienten im Frühstadium der Krankheit hilfreich. Idealerweise wäre ein globales Patientenverzeichnis, dass die Daten von Patienten auf der ganzen Welt vereint, das kraftvollste Hilfsmittel zur Erforschung kleiner Veränderungen in den Untergruppen.

Schlussfolgernd kann festgehalten werden, dass verschiedene Untersuchungsmethoden ein Frühstadium bei Infektionen, Entzündungen und strukturellen Veränderungen in den Lungen junger Patienten mit CF anzeigen können. Die aktuellen Methoden zur Bewertung erster Veränderungen bei CF-Lungenerkrankungen sind begrenzt. Ihre Sensibilität zur Erkennung erster Veränderungen ist gering, und ihre Fähigkeit zur Bewertung der exakten Art und des genauen Typs der Infektion oder Erkrankung ist beschränkt. Viele dieser Untersuchungen können nicht mit unkooperativen, kleinen Kindern vorgenommen werden. Da es derzeit schwierig und invasiv ist, Säuglinge auf frühe Lungenschädigungen zu testen, und in zahlreichen Zentren einige diese Tests nicht zur Verfügung stehen, sollte ein Eingreifen im Frühstadium mittels Krankengymnastik, Mukolytika und Antibiotika bei asymptomatischen Kindern ohne die Anwendung dieser hoch entwickelten Tests in Betracht gezogen werden. Genaue und einfach zu benutzende Markierungshilfen werden zur Auswertung des Frühstadiums einer Erkrankung bei Kindern benötigt, möglichst bevor die Erkrankung symptomatisch wird. Es ist wahrscheinlich, dass ein frühzeitiger Eingriff das Fortschreiten der Erkrankung verhindert, allerdings muss noch bestimmt werden, ob ein frühzeitiger Eingriff zu einer Umkehrung im Erkrankungsfrühstadium führen wird.

Professor Eitan Kerem, Dr. med., graduierte 1982 an der Medizinischen Fakultät der Hebräischen Universität Hadassah. Er schloss seine pädiatrische Facharztausbildung ab und nahm ein 3-Jahres-Stipendium in der pädiatrischen Pulmonologie, Abteilung Brust, in Krankenhaus Hospital for Sick Children, Toronto, Kanada, an. Derzeit ist er außerordentlicher Professor für Pädiatrie an der Hebräischen Universität, Medizinische Fakultät Hadassah, und Chef der Pädiatrieabteilung an der Universitätsklinik Hadassah, Jerusalem. Er gehört ebenfalls dem ECFS-Rat an. Seine Forschung betrifft die Verbindung zwischen Geno- und Phänotyp und das Zusammenwirken von Umweltfaktoren mit genetischen Krankheiten, sowie ihren Einfluss auf die Schwere der Erkrankung.

* Kerem E., Conway S. pi, Elborn S., pi, Heijerman H., pi, Konsens-Studiengruppe. Standards of care for patients with cystic fibrosis : A European consensus (Betreuungsstandards bei Patienten mit zystischer Fibrose: Ein Europäischer Konsens) J Cyst Fibros 4:7-26, 2005.

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