Donald Urquhart, MB, ChB
Portex Unit of Anaesthesia, Intensive Care, and Respiratory Medicine
Institute of Child Health
Great Ormond Street Hospital for Children
London, England |
Indra Narang, MD
Division of Respiratory Medicine
Hospital for Sick Children
Toronto, Kanada
|
Dr. Adam Jaffé, MD
Associate Professor
Department of Respiratory Medicine
Sydney Children’s Hospital and School of Women's and Children's Health
University of New South Wales
Sydney, Australien
|
HINTERGRUND
Bei Mukoviszidose führen Abnormitäten im Transport von Salz an den Oberflächen der Atemwege zu reduzierten Mengen von Oberflächenflüssigkeit in den Atemwegen, zu zähflüssigem Schleim, durch den Bakterien eingefangen werden, sowie zu rezidivierenden Atemwegsinfektionen. Der dadurch ausgelöste Zyklus von Infektionen und Entzündungen sowie die nachfolgende Verschlechterung der Lungenfunktion führt letztendlich zum vorzeitigen Tod. Perioden mit niedrigem Sauerstoffgehalt (Hypoxie) können diesen Prozess verschlimmern. Hypoxie kann zu Zeiten auftreten, in denen die Lungen bei Mukoviszidose unter Stress sind, nämlich im Schlaf, bei körperlicher Betätigung, beim Fliegen und bei Verschlechterung des Thorax durch Mukoviszidose. In diesem Überblick wird versucht, die Bedeutung niedriger Sauerstoffwerte bei Mukoviszidose im gegenwärtigen Umfeld zusammenzufassen, in dem noch keine vereinbarten Richtlinien für die Definition von Hypoxie bei Mukoviszidose oder für die Umsetzung einer Sauerstofftherapie vorhanden sind.
POTENZIELLE AUSWIRKUNGEN NIEDRIGER SAUERSTOFFWERTE BEI MUKOSVISZIDOSE
Ein nächtlich im Schlafzustand wiederkehrender niedriger arterieller Sauerstoffgehalt (niedrige Sättigung) im Blut oder – in geringerem Umfang – wiederholte Perioden von Hypoxie bei körperlicher Betätigung können für Kinder mit Mukoviszidose abträglich sein, Herz und Kreislauf beanspruchen, die Lebensqualität beeinträchtigen und auch theoretische Auswirkungen auf Entzündungen der Lunge haben.
Niedrige Sauerstoffwerte werden mit erhöhtem Lungenblutdruck in Verbindung gebracht. Zwischen dem Blutdruck der pulmonären Arterien und dem durchschnittlichen Sauerstoffgehalt im Hämoglobin (SaO2) bei Erwachsenen mit Mukoviszidose während des Schlafs und bei körperlicher Betätigung wird über signifikante Zusammenhänge berichtet 1.
Bei Mukoviszidose wird die Lebensqualität unter Umständen durch einen niedrigen Sauerstoffgehalt im Blut (SaO2)beeinträchtigt. Bei der einzigen Studie über die Sauerstofftherapie bei Mukoviszidose2 zeigte sich, dass bei der Gruppe mit Sauerstoffbehandlung eine Anwesenheitsquote von 83% am Arbeitsplatz und in der Schule erzielt wurde, verglichen mit 20% bei der mit Luft randomisierten Gruppe. Zwischen den Gruppen gab es einen statistisch signifikanten Unterschied (p<0,01). Zusätzlich dazu lässt sich auch eine Beziehung zwischen sowohl Schlafqualität als auch Schlafdauer und Schlaf-SaO2 3 herstellen.
Ebenso deuten Laborergebnisse darauf hin, dass niedrige Sauerstoffwerte unter Umständen zum Verfall der Lungenfunktion beitragen, indem sie Entzündungen und das Wachstum von Pseudomonas aeruginosa (PA), dem wichtigsten mit Mukoviszidose in Verbindung gebrachten Bakterium unterstützen. Von der Hypoxie wird angenommen, dass sie mehrere als Zytokine bekannte wichtige Plasmaproteine aktiviert, die Entzündungen fördern. Cytokine sind ein Element der Reaktion des Körpers auf Infekte, da sie Signale aussenden, die Zellen zum Infektionsherd rufen. Eines dieser Zytokine, als Interleukin-8 bekannt, zieht eine Hämozytenart, das Neutrophil an; dies ist für die Mukoviszidose-Atemwegen von Bedeutung, in denen laufende neutrophile Entzündungen vorhanden sind. Das Neutrophil setzt Enzyme, insbesondere Elastase frei, die das Lungengewebe zerstören.
PA aktiviert dieselben Zytokine. Niedrige Sauerstoffwerte haben unter Umstände einen Einfluss auf diesen Prozess, da sich PA-Biofilme unter hypoxischen Bedingungen als für Antibiotika praktisch undurchdringlich erweisen, was zu einer gesteigerten und anhaltenden Immunreaktion führt.
Wenn niedrige Sauerstoffwerte möglicherweise nachteilig sind, wie stellen wir sie fest?
BEURTEILUNG VON HYPOXIE BEI KINDERN MIT MUKOVISZIDOSE
Das wichtigste Beurteilungsinstrument bei Kindern ist die Pulsoximetrie, bei der die Sauerstoffsättigung in der Deckhaut der Finger gemessen wird. Zu den traditionellen Methoden der Beurteilung von Hypoxie bei Kindern mit Mukoviszidose zählt die Messung des Ruhe-SaO2 im Wachzustand in der Klinik, sowie ein jährlicher Belastungstest, bei dem das SaO2 gemessen wird.
Belastungshypoxie
Belastungstestprotokolle sind von den im jeweiligen Mukoviszidose-Zetrum verfügbaren Möglichkeiten und Kompetenzniveau abhängig. Bei dem zum höchsten Standard zählenden kardiopulmonalen Belastungstest werden die bei jedem Atemzug bis zum Punkt der maximalen Anstrengung ein- und ausgeatmeten Gase analysiert. Dabei wird das Volumen des während der Belastung eingeatmeten Sauerstoffs wie auch des ausgeatmeten Kohlendioxids bei steigender körperlicher Belastung überwacht, wodurch eine Messung der maximalen Sauerstoffaufnahme (VO2 max) möglich wird. Die Sauerstoffsättigung im Blut (SaO2) wird während des gesamten Tests kontrolliert. Ungewöhnlicher ist jedoch die Durchführung des sechsminütigen Gehtests (in 6 Minuten durch Gehen zurückgelegte Strecke) oder des dreiminütigen Stufentests (Auf- und Absteigen einer einzelnen Stufe über drei Minuten). Während dieser Tests werden Herzfrequenz und SaO2 sowie Patientenbewertungen von Kurzatmigkeit aufgezeichnet. Die Bedenken lauten, dass die letzten genannten Tests submaximal sind, ausgenommen bei Personen mit schwerer Mukoviszidose-Lungenerkrankung. Aus diesem Grund werden unter Umständen klinisch signifikante Entsättigungen verabsäumt.
Nächtliche Hypoxie
Im Schlaf finden Veränderungen des Atemrhythmus sowie der Verteilung von Blut und Luft in der Lunge statt. In bestimmten Umständen geht dies mit einer Reduktion von SaO2 einher. Schlafstudien können im Krankenhaus oder zuhause durchgeführt werden. Dabei kommt zur Messung von Puls und SaO2 ein so genanntes Oximeter zum Einsatz. Unsere eigene Erfahrung haben wir mit letzterer Methode gesammelt. Hierbei wurden Oximeter samt Anweisungen zu ihrem Gebrauch per Post versandt. Die Patienten zeichnen die Schlafdaten aufeinander folgender Nächte auf und senden das Oximeter dann an das Schlaflabor zurück, wo die Daten heruntergeladen werden. Eine der Beschränkungen der häuslichen Oximetrie besteht in der fehlenden Möglichkeit, obstruktive Schlafapnoe im Kontext der Mukoviszidose von Minderventilation zu unterscheiden; man muss jedoch diese Beschränkungen gegen die einfache Anwendung und die zusätzlichen Kosten von Studien an stationären Patienten abwägen. Übernacht-Oximetrie scheint ein nützlicher Screening-Test von Schlafhypoxie zu sein.
Flugreisetauglichkeit
Bei bestehender Mukoviszidose erhöht Fliegen das Risiko von Hypoxie. Der barometrische Luftdruck und der Sauerstoff-Teildruck fallen mit zunehmender Höhe: Flugpassagiere atmen Luft mit einem Sauerstoffgehalt von 15% ein, während der normale Sauerstoffanteil auf Meereshöhe 21% beträgt. Ein der Methoden für die Vorhersage von Hypoxie bei Flugreisen ist die Herstellung eines hypoxischen Mangelzustandes (der Patient erhält über einen vorgegebenen Zeitraum Luft mit niedrigem Sauerstoffgehalt), eine weitere besteht in der Erstellung einer Entsättigungsprognose auf der Basis der Lungenfunktion oder von Blutgas-Grundlinienanalysen. Die Ergebnisse lassen hinsichtlich der Frage, welche der beiden Methoden bei der Vorhersage von Flugreise-Hypoxie bei Kindern nützlicher ist, keinen eindeutigen Schluss zu; die Britische Thorax-Gesellschaft empfiehlt, Kinder mit Mukoviszidose vor Antritt einer Flugreise einer Beurteilung zu unterziehen, zu der auch „neben spirometrischen Analysen ein Test im hypoxischen Mangelzustand” zählen kann 4.
Thorax-Verschlimmerung bei Mukoviszidose
Bei Kindern mit Mukoviszidose entstehen bei Verschlimmerung des Thorax aufgrund von Mukoviszidose Probleme mit ihrer Lungenreserve; dabei kann sich das Ungleichgewicht zwischen Ventilierung und Blutzufuhr überspitzen und eine Hypoxie eintreten. Die Aufnahme im Krankenhaus ist dann eine Möglichkeit der Überwachung von SaO2.
Wie interpretieren wir die Bedeutung der zur Beurteilung von Sauerstoffkonzentrationen bei Mukoviszidose verwendeten Tests?
DEFINITION VON HYPOXIE BEI MUKOVISZIDOSE
Für eine klare Definition von Hypoxie bei Mukoviszidose mangelt es an objektiven Nachweisen. Einige der Fragen in diesem Zusammenhang, die sich in verschiedensten klinischen Szenarien ergeben, werden unten angesprochen.
Schlafhypoxie bei Mukoviszidose
Eine per E-Mail durchgeführte Umfrage bei den pädiatrischen Mukoviszidose-Zentren in Großbritannien/Nordirland (K Southern, Universität Liverpool – Persönliche Kommunikation) ergab, dass weniger als ein Viertel dieser Zentren eine Definition von Schlafhypoxie bei Mukoviszidose festgelegt haben. Es werden unterschiedliche Definitionen verwendet, wobei die veröffentlichten Methoden zur Quantifizierung von Schlafhypoxie bei Mukoviszidose die Messung der Mindestsauerstoffanteile im Blut während des Schlafs, der durchschnittlichen Sauerstoffanteile während des Schlafs, des Prozentanteils der Zeit mit einem Sauerstoffanteil von unter 90% sowie des niedrigsten stündlichen Sauerstoffdurchschnitts während des Schlafs umfassen. Das Fehlen einer Definition der nächtlichen Hypoxie behindert die Beschreibung der Prävalenz von Mukoviszidose-Hypoxie in der klinischen Praxis und hat unter Umständen sogar dazu geführt, dass diese potenziell wichtige klinische Einheit nicht ausreichend erkannt und nicht ausreichend behandelt wurde.
Belastungshypoxie bei Mukoviszidose
Belastungshypoxie bei Mukoviszidose wird als ein Abfall der Sauerstoffkonzentration im Blut (SaO2) von 4% oder mehr während einer Belastung gegenüber dem SaO2 zu Beginn der Belastung definiert. Diese Definition findet auch bei gesunden Versuchspersonen Anwendung. Wenn dies ein Absinken des SaO2 von 95% auf 88% darstellt, könnte man das klarerweise als wahrscheinlich signifikanten physiologischen Abfall der Sauerstoffkonzentration im arteriellen Blut betrachten, wiewohl diese Definition bei einem sehr gesunden Kind, dessen SaO2 von 99% auf 95% am Ende der Belastung absinkt, nicht ganz zutrifft. Zur Festschreibung klinisch signifikanter Parameter ist weitere Arbeit erforderlich.
Flugreisetauglichkeit
Flughypoxie bei Kindern mit Mukoviszidose wird als ein Absinken der Sauerstoffkonzentration im Blut auf unter 90% während des Flugs definiert, die auf Langstreckenflügen zusätzliche Sauerstoffgaben erfordert.4
Wie dies gezeigt hat, existieren zur Untersuchung von Hpoxie bei Kindern mit Mukoviszidose verschiedene Methoden, wobei mit jeder von ihnen leicht unterschiedliche Aspekte beurteilt werden. Gegenwärtig ist nicht bekannt, welche Beurteilung am relevantesten und klinisch wirkungsvollsten ist. Angesichts der Tatsache, dass die meisten von uns täglich acht oder mehr Stunden im Schlaf verbringen, stellt sich der längste Zeitraum mit niedriger Sauerstoffkonzentration wahrscheinlich während der Nacht ein.
Gibt es eine Methode zur Prognose der Wahrscheinlichkeit von Hypoxie durch klinische Routinemessungen?
PROGONOSE DER SCHLAFHYPOXIE DURCH KLINISCHE MESSUNGEN UNTERTAGS
Tageskonzentration von SaO2
Ein Wach-SaO2 < 93% bei Mukoviszidose ist laut Berichten Indiz für ein hohes Schlafhypoxie-Risiko. Eine Ruhe-SaO2 <93% ist zwar sehr spezifisch, jedoch ein relativ unempfindlicher Indikator von Schlafhypoxie. In einer kürzlich durchgeführten Studie trat bei 36% Mukoviszidose-Patienten mit einem Ruhe-SaO2 von >93% während der Nacht Hypoxie auf 6. Bei allen an unserer Studie teilnehmenden Kindern war das Ruhe-SaO2 >95%, wobei sich jedoch das Ruhe-SaO2 in unserer Studienpopulation nicht als sinnvoller Prädiktor der Schlafhypoxie erwies.
Lungenfunktion (Forciertes Expirationsvolumen in 1 Sekunde, FEV1)
Zwei Studien kommen zum Ergebnis, dass ein prädiktives FEV1 unter 65% bei Mukoviszidose prognostisch für Schlafhypoxie sein könnte7,8. Diese Abgrenzung erscheint sehr empfindlich (die meisten an Mukoviszidose leidenden Personen mit Schlafhypoxie haben ein prädiktives FEV1 von <65%), jedoch unzureichend spezifisch (eine Anzahl Mukoviszidose-Patienten mit einem prädiktiven FEV1 von <65% haben keine Schlafhypoxie). In der klinischen Praxis kann es unter Umständen nützlich sein, bei Mukoviszidose-Patienten mit einem prädiktiven FEV1 unter 65% eine Schlafstudie durchzuführen.
Belastungs-SaO2
Früher wurde berichtet, dass Hypoxie bei Mukoviszidose häufiger im Schlaf als unter Belastung auftritt8; damit wurde impliziert, dass Schlafstudien möglicherweise bei allen Mukoviszidose-Patienten mit Belastungshypoxie indiziert wären. Die Mechanismen der Hypoxie unter körperlicher Belastung unterscheiden sich mit hoher Wahrscheinlichkeit von den im Schlaf auftretenden; dies wird durch den unzureichenden Zusammenhang zwischen dem Abfall von SaO2 unter Belastung und den Messungen von SaO2 während des Schlafs belegt 6.
Wie häufig ist Schlafhypoxie bei Kindern mit Mukoviszidose?
PRÄVALENZ VON SCHLAFHYPOXIE BEI MUKOVISZIDOSE
Am Great Ormond Street Hospital führten wir eine Studie an 41 Kindern im Alter von 8 bis 16 Jahren durch (Mittelwert 12,7). Bei allen Personen wurden Messungen des Ruhe-SaO2 vorgenommen, gefolgt von zuhause in aufeinander folgenden Nächten durchgeführter Oximetrie. Als Definition von Schlafhypoxie galt SaO2 <93% während >25% Schlafenszeit, per obiger, in Liverpool verwendeter pädiatrischer Definition. Bei Ansatz dieser Definition erfüllten sechs unserer 41 Testpersonen (15%) die Kriterien von Schlafhypoxie. Angesichts der Tatsache, dass nur 1 - 2% der an Mukoviszidose leidenden Kinder in Großbritannien/Nordirland eine Sauerstofftherapie erhalten 5, erscheint die Möglichkeit der ungenügenden Erkennung und Behandlung von Schlafhypoxie bei Mukoviszidose wahrscheinlich.
Funktioniert Sauerstoff bei niedrigem Sauerstoffspiegel in Mukoviszidose als Behandlung?
SAUERSTOFFTHERAPIE BEI MUKOVISZIDOSE
In der einzigen langfristigen Erprobung von Sauerstoff bei Mukoviszidose2 wurden 28 Mukoviszidose-Testpersonen randomisiert und erhielten entweder eine Luft- oder eine Sauerstofftherapie, mit Nachuntersuchungen von bis zu 3 Jahren. Zwar wurden bei Mortalität und Krankenhauseinweisungen keine Unterschiede festgestellt, jedoch gingen nach 12 Monaten 83% der Sauerstoffgruppe weiterhin zur Schule/Arbeit, während dies in der Lufttherapiegruppe lediglich 20% (p<0,01) waren. Zum Aufbau der Studie ist anzumerken, dass die Flussstärke der nächtlichen Sauerstofftherapie von jener Flussstärke bestimmt wurde, die zur Normalisierung der untertags vorgenommen Gastests erforderlich war. Da untertags vorgenommene Messungen unzureichend empfindliche Prädiktoren von Schlafhypoxie sind, ist es möglich, dass Patienten in der Sauerstoffgruppe der Studie hypoxisch verblieben und der Behandlungseffekt unterschätzt wurde.
Für die Aufnahme von Sauerstofftherapie bei Mukoviszidose gibt es jedoch einige Vorbehalte. Erstens bedeuten Kinder mit Mukoviszidose ohnehin schon eine erhebliche Pflegebelastung. Die einzige Studie der Langzeittherapie von Mukoviszidose mit Sauerstoff unterstreicht dies, da von den 146 Personen, die für die Teilnahme angesprochen wurden, nur 28 tatsächlich an der Studie teilnahmen2. Sauerstoff wird unter Umständen schlecht toleriert, hat Implikationen für die Sicherheit im Haushalt und wird möglicherweise eher als Palliativ denn als aktive Therapie wahrgenommen. Zweitens könnte Sauerstoff den respiratorischen Antrieb abstumpfen lassen, wiewohl bei einer einjährigen Sauerstofftherapie bei Mukoviszidose keine Kohlendioxid-Retention festgestellt wurde2. Nicht zuletzt könnte Sauerstoff selber eine Toxizität verursachen und eine Entzündung der Lunge unterstützen.
FAZIT
Das Fehlen einer klaren Definition von Hypoxie bei Mukoviszidose verhindert einen einheitlichen Ansatz bei der Beurteilung der Patienten im Schlaf und bei Belastung. Es scheint, dass die untertags festgestellten SaO2-Werte für die Beurteilung von Schlafhypoxie nur wenig aussagekräftig sind. Hypoxie kann bei Personen mit normalen Belastungstests im Schlaf auftreten, häufig auch deshalb, weil die Art des angewandten Belastungstests oder die Willenskraft des Patienten nur in einer submaximalen Anstrengung resultiert. Es erscheint daher, dass für den positiven Einschluss/Ausschluss von Schlafhypoxie bei Mukoviszidose eine Schlafstudie erforderlich ist, und dass die Lungenfunktion den besten Prädiktor für nächtliche Entsättigung darstellt. Die Beschränkung von Schlafstudien auf Personen mit reduziertem FEV1 (d.h. FEV1 <65% prädiktiv) könnte sich als wirksames Screening-Instrument zur Feststellung von Schlafhypoxie erweisen; dies bedarf jedoch einer Bestätigung.
Die potenziellen Effekte von Hypoxie auf den Lungenkreislauf, die Schlafqualität, die Lebensqualität und Entzündungen bei Mukoviszidose lassen darauf schließen, dass bei Personen mit nachweislich niedrigen Sauerstoffanteilen der frühe Einsatz der Sauerstofftherapie eine nähere Untersuchung rechtfertigen würde. Unsere Prävalenzdaten deuten darauf hin, dass einige Kinder mit Mukoviszidose und Hypoxie möglicherweise nicht ausreichend behandelt werden. Es müsste zusammen mit Richtlinien zur Verschreibung von Sauerstofftherapie bei Kindern mit Mukoviszidose ein einheitlicher Ansatz bei der Definition von Hypoxie entwickelt werden. Jede Änderung der Methoden müsste auf nachweislichen Ergebnissen basieren; die Notwendigkeit von mit ausreichenden Mitteln ausgestatteten randomisierten kontrollierten Studien der Sauerstofftherapie bei Mukoviszidose ist offensichtlich.
REFERENCES
1. Fraser KL, Tullis DE, Sasson Z, Hyland RH, Thornley KS, Hanly PJ. Pulmonary hypertension and cardiac function in adult cystic fibrosis: role of hypoxemia. Chest 1999; 115: 1321-1328.
2. Zinman R, Corey M, Coates AL, Canny GJ, Connolly J, Levison H, Beaudry PH. Nocturnal home oxygen in the treatment of hypoxemic cystic fibrosis patients. J Pediatr 1989; 114: 368-377.
3. Milross MA, Piper AJ, Norman M, Dobbin CJ, Grunstein RR, Sullivan CE, Bye PT. Subjective sleep quality in cystic fibrosis. Sleep Med 2002; 3: 205-212.
4. British Thoracic Society Standards of Care Committee. Managing passengers with respiratory disease planning air travel: British Thoracic Society recommendations. Thorax 2002 57: 289-304.
5. Balfour-Lynn IM, Primhak RA, Shaw BN. Home oxygen for children – who, how and when? Thorax 2005; 60: 76-81.
6. Frangiolias DD, Wilcox PG. Predictability of oxygen desaturation during sleep in patients with cystic fibrosis. Chest 2001; 119: 434-441.
7. Versteegh FG, Bogaard JM, Raatgever JW, Stam H, Neijens HJ, Kerrebijn KF. Relationship between airway obstruction, desaturation during exercise and nocturnal hypoxaemia in cystic fibrosis. Eur Respir J 1990; 3: 68-73.
8. Coffey MJ, Fitzgerald MX, McNicholas WT. Comparison of oxygen desaturation during sleep and exercise in patients with cystic fibrosis. Chest 1991; 100: 659-662.
ANERKENNUNG:
Für seine Forschung auf dem Gebiet der Hypoxie bei Mukoviszidose erhielt Don Urquhart finanzielle Unterstützung von der Xtreme Everest Research Group am University College London. Wenn Sie mehr Informationen wünschen, schreiben Sie bitte an d.urquhart( @ )ich.ucl.ac.uk oder UrquhD( @ )gosh.nhs.uk.
