PROGRESSI OTTENUTI NEI DECENNI
Il miglioramento delle prospettive per i pazienti affetti da FC è stato notevole; partendo da una condizione di mortalità infantile si è riusciti ad ottenere la sopravvivenza fino alla mezz'età e oltre. Tale risultato è stato ottenuto grazie a trattamenti sempre più complessi, esigenti e dispendiosi. È quindi necessario aumentare i nostri sforzi per migliorare il trattamento odierno correggendone anche i difetti di base, nel tentativo di alleggerirne l'odierno peso, quasi insostenibile.
GLI ANNI TRENTA, QUARANTA E CINQUANTA
"Il progresso clinico principale negli anni cinquanta è stato il riconoscimento del superiore contenuto di sale nel sudore dei soggetti affetti da FC”
Dorothy Andersen, patologa del New York Babies Hospital pubblicò la prima descrizione chiara della fibrosi cistica nel 1938, descrivendo in particolar modo le caratteristiche anomalie pancreatiche in "Cystic fibrosis of the pancreas and its relation to celiac disease: a clinical and pathological study" [La fibrosi cistica del pancreas e la sua relazione con la malattia celiaca: studio clinico e patologico]. Inizialmente, il forte dimagrimento e le infezioni polmonari furono considerati secondari al malassorbimento, soprattutto della vitamina A, ma presto vennero riconosciuti come disordini generalizzati, che venivano ereditati in modo recessivo.
Non vi furono antibiotici fino alla metà degli anni '40, quando Paul di Sant’Agnese utilizzò sia la penicillina somministrata per via intramuscolare sia quella somministrata con aerosol per curare i bambini affetti da FC con "notevoli" risultati, in un periodo in cui il patogeno più comune era lo Staphylococcus aureus sensibile alla penicillina.
Il principale progresso durante gli anni '50 fu la scoperta del maggiore quantitativo di sale contenuto nel sudore dei casi di FC da parte di Paul di Sant’Agnese, in seguito all'esaurimento di sale contenuto nei bambini affetti da FC durante le ondate di caldo a New York nei primi anni '50. Un grande progresso fu rappresentato dalla simulazione del sudore tramite inoforesi pilocarpina (test del sudore), metodo tuttora utilizzato.
"Si avevano prove dell'effetto benefico della terapia con enzimi pancreatici"
Nel 1958 Shwachman e Kulczycki pubblicarono la loro classica analisi dell'esperienza di 105 pazienti. Man mano che negli anni '50 gli antibiotici venivano resi sempre più disponibili, ne furono riconosciuti sia gli effetti benefici sia quelli negativi. Si avevano prove dell'effetto benefico della terapia con enzimi pancreatici, ma molti pazienti non erano ancora in grado di tollerare una normale assunzione di grassi. Nel Regno Unito la fisioterapia a base di drenaggio posturale aveva rappresentato a lungo il trattamento standard per i bambini affetti da FC con bronchiettasia, e veniva consigliato da Shwachman ai propri pazienti.
Nel 1957, LeRoy Matthews venne nominato come responsabile della pianificazione e dell'avviamento di un "programma di trattamento (preventivo) completo e profilattico" per il trattamento della FC per ordine dei pazienti affetti da FC a Cleveland.
GLI ANNI SESSANTA E SETTANTA
"…La fibrosi cistica – una malattia non così fatale”
Gli impressionanti risultati del programma di trattamento completo di LeRoy Matthews vennero pubblicati nel 1964 e tali metodi di gestione e trattamento andarono a formare le basi della rete di centri della CF Foundation istituita nel 1961. In una clinica in Regno Unito vennero ottenuti risultati incoraggianti e David Lawson sostenne per primo l'uso precoce e continuo degli antibiotici anti-stafilococco.
Le prime organizzazioni che si occuparono di FC vennero fondate negli Stati Uniti nel 1955, in Canada nel 1959 e nel Regno Unito nel 1964. L'International Cystic Fibrosis (Mucoviscidosis) Association (ora CF Worldwide) venne fondata nel 1965. Vennero anche fondate organizzazioni professionali tra cui lo European Working Group for CF (ora European CF Society) nel 1960 e il North American CF Club (1959) seguito dalle North American CF Conference nel 1986.
L'approccio sempre più positivo viene raffigurato nell'articolo pubblicato nel 1974 da Douglas Crozier di Toronto e intitolato "Cystic fibrosis – a not so fatal disease" [La fibrosi cistica – una malattia non così fatale] in cui suggerì: "Il successo del trattamento dipenderà da una valutazione completa del paziente e dai continui tentativi di ottenere e mantenere delle funzioni corporee normali". Crozier fu il primo ad abbandonare la dieta a basso contenuto di grassi nel 1972.
"vennero avviate terapie antibiotiche più aggressive per l'infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa"
La mancanza di accettazione dell'approccio di tipo status quo divenne evidente nella clinica FC di Copenhagen, dove nel 1976 venne avviata una terapia antibiotica più aggressiva per l'infezione cronica da Pseudomonas aeruginosa e vennero anche create delle barriere di isolamento che separavano i pazienti affetti da Pseudomonas aeruginosa da quelli senza infezione.
"i nuovi enzimi pancreatici acido-resistenti sarebbero stati presto disponibili"
I vari tentativi di migliorare la nutrizione inclusero un supplemento che consisteva in idrolisato di proteine di siero bovino, un polimero di glucosio e trigliceridi a catena media, ovvero la cosiddetta "Dieta Allan". Sebbene la condizione di alcuni pazienti migliorò, il primo dei nuovi enzimi pancreatici acido-resistenti sarebbe stato presto disponibile, permettendo alla maggioranza dei pazienti una normale assunzione di grassi. Molti autori avevano riscontrato livelli di acido grasso essenziale anormali dagli anni sessanta in poi e vennero osservati miglioramenti dovuti alla somministrazione di tali enzimi. Il ruolo preciso degli acidi grassi essenziali rimane ancora un mistero.
GLI ANNI SESSANTA E SETTANTA – Scienza
"Molti sforzi vennero impiegati nel tentativo di isolare e successivamente identificare i notevoli fattori della FC"
Alla fine degli anni '70 erano stati riconosciuti tre "fattori FC" anormali nel siero e la loro presenza era stata oggetto di numerose ricerche e speculazioni:
• Il fattore Spock che influiva sul battito delle ciglia dei molluschi d'acqua fresca
• Il fattore Mangos che inibiva il riassorbimento del sodio dalla saliva dei ratti
• Il fattore Lieberman, una lectina presente nel siero FC.
Spock riferì una discinesia ciliare (movimento ciliare danneggiato) osservata al microscopio quando il siero di persone affette da FC veniva aggiunto a una preparazione di molluschi d'acqua dolce. Molti sforzi vennero compiuti nel tentativo di isolare e successivamente identificare questi numerosi "fattori FC", che sfortunatamente non aiutarono l'identificazione dell'ubicazione del gene della FC o la spiegazione dei suoi gravi effetti pato-fisiologici.
GLI ANNI OTTANTA
"le nostre prime valutazioni della FC sembrarono più efficaci in termini di rivelazione di aree in cui il trattamento potesse essere migliorato"
Gli anni '80 furono un decennio di straordinari progressi nel campo scientifico e della terapia clinica. Gli insoddisfacenti risultati di una piccola indagine nutrizionale, riferiti a Toronto, rappresentarono un fattore importante per l'avvio delle cosiddette "Valutazioni complete della FC" regolari all'ospedale St James di Leeds. Tali valutazioni venivano eseguite per determinare altre aree in cui il trattamento non era ottimale e per identificare potenziali miglioramenti, basandosi molto sui suggerimenti di Crozier. Fin dai primi esami, le valutazioni FC sembrarono più efficaci nella rivelazione delle aree in cui il trattamento potesse essere migliorato e il servizio venne offerto ad altri pediatri per i propri pazienti nella nostra regione (popolazione di circa 3,5 milioni di persone). Più di 600 bambini e adulti affetti da FC nella nostra regione e oltre si sono, quindi, sottoposti almeno a una valutazione completa a Leeds. Abbiamo illustrato dettagliatamente lo sviluppo del servizio in precedenza. I primi 250 pazienti visitati nel nostro centro FC pediatrico regionale a Leeds tra il mese di maggio 1980 e il mese di settembre 1987 riflettevano lo stato corrente della terapia FC nel Regno Unito, con significative mancanze nel trattamento dello stato toracico e nutrizionale. Seguendo semplici indicazioni, vennero notati significativi miglioramenti in molte aree durante le valutazioni di controllo dei pazienti FC eseguite circa 15 mesi dopo.
“la differenza fondamentale (nel trattamento) riguardava l'intensità e non il tipo di trattamento.”
Nel 1960, Terrence Gillespie, il Direttore del centro FC di Halifax, in Nuova Scozia, si chiese il motivo per cui i risultati ottenuti nel centro di LeRoy Mathews a Cleveland erano notevolmente migliori a quelli ottenuti ad Halifax, anche se entrambe le cliniche prescrivevano trattamenti simili. Dopo aver lavorato in entrambe le cliniche, concluse: "La differenza fondamentale (nel trattamento) riguarda l'intensità e non il tipo di trattamento. Il Dott. Matthews ha sviluppato il concetto di avvio del trattamento completo il giorno della diagnosi, su ogni paziente indipendentemente dalle sue condizioni cliniche". Questa sembra la spiegazione più plausibile per le continue differenze tra i centri, che continuano ad essere di notevole interesse.
"successivamente si raccomandò che tutti i pazienti fossero in contatto con un centro FC specializzato"
Un importante documento proveniente dall'Australia in cui venivano riportati migliori tassi di sopravvivenza nella Victoria, rispetto all'Inghilterra o al Galles ispirò la creazione di un gruppo di lavoro sulla FC britannico della British Paediatric Association che riferisse sulla situazione nel Regno Unito. Inizialmente la raccomandazione del gruppo di lavoro che tutti i pazienti fossero in qualche modo in contatto con un centro FC specializzato, come avveniva nella Victoria, venne inaspettatamente rifiutata dalla British Paediatric Association (UK CF Working Party Report, 1982), ma fortunatamente accolta dal CF Research Trust che successivamente sostenne la nomina dei membri fondamentali dello staff nei centri FC in fase di sviluppo.
Ci furono importanti progressi nel trattamento clinico durante gli anni ottanta. Margaret Hodson introdusse l'uso di antibiotici nebulizzati per le infezioni croniche da Pseudomonas e da Leeds giunse la notizia del debellamento precoce della Pseudomonas grazie al riutilizzo della colimicina inalata. Il successo del debellamento comportò una prevalenza in diminuzione dell'infezione cronica da P. aeruginosa nelle cliniche in cui venne introdotta l'inalazione della colimicina, raggiungendo tassi addirittura inferiori al 4% nei bambini di Leeds e Copenhagen.
Venne implementato un uso più precoce, frequente e "professionale" di una sempre maggiore varietà di antibiotici somministrati per via endovenosa a tutti gli stadi di infezione. Vennero sviluppati migliori sistemi di somministrazione e di accesso endovenoso, come gli strumenti di accesso venoso totalmente impiantabili. Venne introdotto l'uso della crema anestetica locale EMLA prima della venopuntura, (cosa considerata da molti bambini come il miglior progresso ottenuto nel decennio). Oggi vengono utilizzate di routine cannule a farfalla, lunghe linee e pompe per l'infusione endovenosa costante a mantenere per molti giorni le linee IV a tassi di flusso limitati nei bambini piccoli. Il sempre maggiore affidamento e il sempre più frequente utilizzo di antibiotici per via endovenosa produssero un incremento nell'utilizzo di antibiotici somministrati per via endovenosa a casa sotto supervisione di infermieri specializzati in FC.
Per coloro che raggiungono stadi più avanzati della malattia, dal 1985 è possibile il trapianto cuore-polmone, seguito successivamente da doppi trapianti di polmone e, più di recente, da trapianti di polmone da donatore in vita. Il trapianto di fegato venne utilizzato con successo in pazienti con FC, eseguendo addirittura trapianti cuore-polmone-fegato e polmone-fegato.
Lo stato nutrizionale di molti pazienti continuò a migliorare notevolmente grazie al costante miglioramento dei prodotti dietetici. Ciò consentì consulenze individuali nell'identificazione e nella correzione adeguata degli apporti energetici inadeguati e il recupero di una normale o elevata assunzione di grassi con l'uso degli enzimi acido-resistenti Pancrease e Creon. Senza dubbio questi nuovi enzimi rappresentano uno dei maggiori progressi ottenuti durante gli anni '80 e migliorano notevolmente sia la nutrizione sia la vita di molti pazienti che in precedenza erano affetti da sintomi intestinali incontrollati e gravemente disabilitanti.
"Verso la fine degli anni '80 apparirono gradualmente i centri per adulti che offrivano assistenza al sempre crescente numero di adulti affetti da FC”
I pazienti con problemi più seri poterono essere sottoposti a una riabilitazione nutrizionale intensiva grazie all'alimentazione mediante tubo enterale, prima per via nasogastrica poi per gastrostomia (accesso allo stomaco attraverso la pelle dell'addome). Le carenze di vitamina liposolubile vennero identificate e corrette con dosi adeguate dei giusti supplementi, ma tali elementi non erano ancora oggetto di grandi dibattiti. Nel 1989 Carla Colombo riportò gli effetti benefici del trattamento regolare con acido ursodeossicolico sul miglioramento delle malattie epatiche collegate alla FC: il primo trattamento specifico per le malattie che coinvolgevano il fegato.
Poiché la quantità e l'età delle persone affette da FC nel Regno Unito aumentavano per via del progresso ottenuto nei trattamenti, i centri di FC pediatrici si svilupparono in quasi tutte le grandi città. Verso la fine degli anni '80 apparirono gradualmente i centri per adulti che offrivano assistenza al sempre crescente numero di adulti affetti da FC.
GLI ANNI OTTANTA - Scienza
Questo fu il primo decennio veramente produttivo nella comprensione dei difetti di base. Inizialmente venne suggerito un trasporto anomalo degli elettroliti (cloruro di sodio) attraverso le membrane delle cellule. Michael Knowles fornì le prove dirette di ciò dimostrando le alterazioni nella differenza di potenziale nasale nei pazienti affetti da FC. Successivamente, Paul Quinton dimostrò che le loro ghiandole sudoripare erano impermeabili al cloruro. Progressi impressionanti in 3 anni!
"Nel 1989 il gene della FC venne alla fine scoperto”
Fin dai primi anni '80, alcuni gruppi tra cui quello di Bob Williamson presso l'ospedale St Mary a Londra, tentarono di identificare il gene della FC utilizzando la "genetica inversa", in quanto la proteina era sconosciuta. Studiarono le famiglie in cui più di un bambino era affetto da FC. Nel 1985 Eiberg, a Copenhagen, dimostrò con tale tecnica il legame con l'enzima paraoxinasi. Il Paraoxinasi ha due forme ed è presente nella stessa forma nel 90% dei pazienti affetti da FC. Nello stesso anno, Lap-Chee Tsui a Toronto, dimostrò che un marcatore sul cromosoma 7 fungeva da collegamento sia con il Paraoxinasi sia con la fibrosi cistica in una serie di esperimenti ibridi sui topi. Altri due marcatori, conosciuti sul cromosoma 7, vennero collegati strettamente alla FC. Si trattava degli oncogeni Met, Met H e Met D, scoperti da Ray White a Salt Lake City e dalla sonda di DNA pJ3.11 del laboratorio di Bob Williamson a Londra. Tali scoperte vennero pubblicate nella stessa edizione di Nature il 29 novembre 1985. Nel 1989 il gene della FC venne finalmente identificato dai team guidati da Lap-Chee Tsui, Francis Collins e Jack Riordan, e nominato "regolatore di conduttanza della fibrosi cistica". Fino ad oggi, i benefici pratici per i pazienti e le loro famiglie includono:
• conferma della diagnosi,
• rilevamento accurate del vettore,
• diagnosi antenatale,
• migliore screening neonatale.
AGLI ANNI NOVANTA
Un nuovo e importante problema fu il riconoscimento dell'infezione crociata tra le persone affette da fibrosi cistica.
Nel 1979 la Pseudomonas cepacia, ora Burkholderia cepacia, e il suo potenziale di divulgazione tra i pazienti con grave "sindrome da cepacia" vennero riportati per la prima volta in Nordamerica e successivamente in Regno Unito. La gravità e, a volte, la fatalità della malattia associata in una proporzione di pazienti infetti e affetti da FC, e la sua propensione alla divulgazione tra i pazienti, portò a una radicale modifica della pratica clinica e delle abitudini sociali delle persone affette da fibrosi cistica. Più di recente, l'infezione crociata con i cosiddetti ceppi "ad elevata trasmissibilità" della Pseudomonas aeruginosa è stata sempre più riportata e nei centri FC si hanno ora molte relazioni di infezione crociata con la P. aeruginosa. Come risultato di questi progressi, attualmente si raccomanda di separare le persone affette da FC in base al proprio stato microbiologico.
In sostegno dell'uso di routine degli antibiotici profilattici anti-stafilococco (flucloxacillina) nei bambini giunse uno studio controllato negli infanti FC osservati nella regione dell'East Anglia, in Regno Unito, nel 1994. Grazie alle loro proprietà antinfiammatorie, l'uso dei macrolidi (azitromicina) rappresentò un nuovo trattamento introdotto ad ampio raggio per i pazienti affetti da P. aeruginosa cronica. Il trattamento iniziò in seguito ai risultati che confermarono i suoi effetti benefici in una serie di eccellenti studi clinici.
La DNasi umana ricombinante (Pulmozyme) è un nuovo importante farmaco somministrato per inalazione ed è il primo mucolitico veramente efficace (espettorante) anche per i pazienti lievi. Negli anni '90 divenne disponibile un preparato speciale di tobramicina per inalazioni (TOBI) . Sebbene gli aminoglicosidici inalati (come le preparazioni IV di gentamicina e tobramicina) fossero stati ampiamente utilizzati nel Regno Unito fin dall'articolo di Margaret Hodson nel 1981, venne data molta importanza a uno studio controllato e accuratamente condotto che confermò gli effetti benefici del preparato speciale di tobramicina per inalazioni (TOBI).
Mentre mangiavano grassi normali, molti pazienti richiedevano un grande volume di capsule di enzimi e non sorprendeva il fatto che i pazienti e chi li assisteva accogliessero favorevolmente l'introduzione dei nuovi preparati di "lipasi ad alto dosaggio" nel 1992. Nel 1993, però, venne osservata una complicanza rappresentata dalla colonopatia fibrosante (ispessimento del rivestimento interno dell'intestino crasso) prima a Liverpool e successivamente in altri luoghi del Regno Unito e degli Stati Uniti. Tale complicanza sembrava essere correlata alle elevate dosi di enzimi assunte da alcuni pazienti. Gli studi nel Regno Unito e negli Stati Uniti confermarono la relazione tra un alto dosaggio di lipasi ottenuto con i nuovi enzimi in alcune persone, ma ne produsse anche una differenziazione in base al ruolo del copolimero utilizzato come rivestimento in alcuni preparati.
Con l'invecchiamento dei pazienti affetti da FC emersero nuovi problemi tra cui lo sviluppo di diabete, malattie del fegato e osteoporosi. Divennero sempre più comuni i problemi durante la gravidanza e i problemi di fertilità, con alcuni problemi di gestione di notevole importanza.
GLI ANNI NOVANTA -Scienza
Dopo l'identificazione del gene della FC nel 1989, il difetto venne presto corretto nelle cellule di FC coltivate in laboratorio. Entro il 1992, vennero prodotti tre modelli murini di FC, essenziali per l'avanzamento della ricerca nell'ambito della funzione della CFTR e del trasferimento dei geni.
Si dimostrò che il difetto nel gene influiva nel trasporto di sale all'interno e all'esterno delle cellule, provocando la riduzione del trasporto di cloruro verso l'esterno delle cellule e l'eccessiva ritenzione di sodio. Nelle cellule normali, la CFTR regola tale funzione, ma in persone affette da FC, il gene non svolge adeguatamente il proprio compito provocando l'impoverimento del contenuto di acqua nella secrezione delle vie respiratorie. Tale impoverimento provoca l'ispessimento del muco, influendo in modo negativo sul trasporto del muco e sull'espettorazione, e aumenta la tendenza alle infezioni, con la tendenza ad aggravarsi fino allo stadio cronico.
Early gene therapy
"…si ritiene che entro 5 - 10 anni sarà possibile ottenere una terapia di sostituzione dei geni che abbia successo"
Nel 1993 è stato riportato il successo del primo trasferimento di geni adeno-virale mediato in un uomo affetto da fibrosi cistica. Studi nasali successivi hanno riportato che l'uso di vettori virali (virus utilizzati per trasportare il gene corretto nelle cellule del paziente affetto da FC) non aveva fornito prove di un significativo trasferimento di geni, ad eccezione dei casi in cui vennero usate dosi talmente elevate da provocare infiammazioni. Le applicazioni ripetute produssero infiammazioni sempre maggiori e la formazione di anticorpi. Nel Regno Unito, tre studi con applicazione per via nasale utilizzarono i liposomi come vettore. Un altro studio utilizzò ripetute applicazioni nasali, mentre il più recente studio presso il Royal Brompton a Londra fece uso del trasferimento sia al naso sia ai polmoni. Sebbene i progressi siano stati ottenuti più lentamente del previsto, si ritiene ancora possibile ottenere entro i prossimi 5-10 anni una terapia di sostituzione dei geni che abbia successo. La ricerca di vettori più adatti rappresenta ora un'area dalla massima priorità nella ricerca per UK CF Trust e per altri centri di ricerca.
Un strategia alternativa alla terapia genica è il miglioramento della funzione della CFTR mediante altri mezzi e si stanno svolgendo promettenti ricerche su una serie di farmaci che potrebbero rappresentare un'alternativa o una cura complementare al trattamento. Nell'epitelio nasale di pazienti con mutazioni DF508 venne ottenuto un miglioramento del movimento di CFTR, con alcuni aumenti nelle funzioni della CFTR, utilizzando il sodio 4-fenilbutirato (4-PBA) somministrato per via orale. Altre possibilità includono la genisteina e il CPX. Tra le altre potenziali strategie figura l'inibizione farmacologica dell'assorbimento di sodio utilizzando l'amiloride o analoghi attivatori della secrezione di cloruro quali UTP e INS 365 mediati attraverso i recettori extracellulari P2Y(2).
Possibilità più recenti sono rappresentate dall'effetto correttivo della gentamicina in pazienti con mutazioni di stop, del sildenafil in mutazioni DF508 e della correzione dello squilibrio dell'acido grasso. Recentemente sono state esaminate altre possibilità. Sfortunatamente l'effetto favorevole della curcumina sui topi omozigotici per la mutazione DF508 non è stato confermato sull'uomo affetto da FC.
Una recente indagine tra gli adulti affetti da FC eseguita dalla Dott. Sarah Walters ha fornito alcuni dati sull'attuale situazione nel Regno Unito. L'età media dei 1246 intervistati è di 25,5 anni. Il 30% degli intervistati ha un partner e l'autovalutazione della gravità della malattia è lieve per il 29% dei pazienti, media per il 64% e grave per il 7%; il 47% degli intervistati ha un lavoro remunerato e il 13% si occupa di volontariato. Il 42% degli intervistati ritiene che i problemi di salute siano alla base della propria disoccupazione, mentre il 40% degli intervistati è rappresentato da studenti. Gli intervistati hanno riferito i seguenti problemi medici: - diabete 28%, artrite 23%, sinusite 20%, infertilità 19%, problemi epatici 14%, problemi intestinali ricorrenti e aspergillosi allergiche bronco-polmonari 10%. Il 58% degli intervistati è stato in malattia per meno di 2 settimane durante lo scorso anno.
Una recente indagine svolta da UK CF Trust ha rilevato che le attuali preoccupazioni dei pazienti e delle loro famiglie sono:
• lo standard dell'assistenza che ricevono,
• strutture e servizi a disposizione,
• la persona che è direttamente responsabile di assisterli,
• "chi fa che cosa" quando l'assistenza è suddivisa tra due ospedali,
• la mancanza di personale specializzato in cliniche piccole e ospedali locali,
• una comunicazione limitata tra i professionisti,
• l'indadeguato livello dei servizi offerti ai pazienti adulti
• i problemi relativi alle infezioni crociate.
Jim Littlewood Giugno 2004
