La sopravvivenza dei pazienti affetti da FC è migliorata in modo spettacolare negli ultimi quarant’anni. Si calcola che un bambino che nasce oggi con la FC abbia oltre l’80% di probabilità di raggiungere l’età di 40 anni. Questo miglioramento in termini di sopravvivenza è il frutto di terapie intensive e aggressive. L’assistenza fornita dai centri specializzati e il contributo di personale sanitario esperto e qualificato si sono dimostrati essenziali per la gestione ottimale dei pazienti e il miglioramento degli esiti clinici.
Questo miglioramento è la conseguenza di frequenti controlli clinici, del monitoraggio delle complicanze e di interventi terapeutici aggressivi da parte di medici e altri operatori sanitari specificamente formati nella cura della FC. I servizi necessari per garantire un livello di assistenza adeguato devono seguire criteri di cura ben definiti. Sono state redatte diverse linee guida* allo scopo di assistere chi opera nel campo della FC a valutare e monitorare i pazienti, individuare le complicanze e prevenire il deterioramento clinico.
Nei primi anni di vita la FC è assai spesso (ma non sempre) caratterizzata da uno stato di benessere e dalla presenza di sintomi minimi e di stabilità a livello funzionale. L’introduzione di nuove terapie ha rallentato la progressione visibile della malattia polmonare. I test di funzionalità polmonare di solito danno esiti normali nella prima infanzia, ma si possono verificare decorsi subdoli, con deterioramento di tipo subacuto con o senza fasi di riacutizzazione (esacerbazioni).
“ …pazienti e genitori potrebbero mostrare riluttanza a seguire noiose terapie mirate a prevenire il lento e invisibile peggioramento della malattia”
Il trattamento aggressivo delle riacutizzazioni è prassi comune nella cura della fibrosi cistica. Tuttavia, pazienti e genitori potrebbero mostrare riluttanza a seguire noiose terapie mirate a prevenire il lento e invisibile peggioramento della malattia. Tali trattamenti possono richiedere lunghe e noiose sedute giornaliere di fisioterapia, inalazioni e supporto nutrizionale, il cui svolgimento risulta assai difficile per molti pazienti affetti da FC e per i loro genitori. La sensazione o l’apparente stato di benessere danno la falsa percezione che la malattia sia quiescente, riducendo quindi la motivazione a seguire le cure giornaliere per la FC. Il deterioramento subdolo di tipo subacuto si associa a infiammazioni bronchiali e proliferazione batterica, con un conseguente ulteriore danno polmonare e un’evoluzione verso la bronchiectasia, una situazione irreversibile.
“l’adozione di valide misure igieniche all’interno e all’esterno dei centri di FC”
Una terapia precoce e aggressiva, promossa nella fase in cui non è visibile alcun segno di coinvolgimento polmonare rilevante, può ritardare la comparsa della malattia e la sua progressione. Le attuali strategie d’intervento precoce prevedono:
• una diagnosi precoce;
• un ricorso precoce a terapie antibiotiche e antinfiammatorie;
• un incremento precoce del drenaggio delle secrezioni bronchiali con l’ausilio di farmaci;
• l’adozione precoce di supporti nutrizionali;
• l’adozione di valide misure igieniche all’interno e all’esterno dei centri di FC.
Gli studi finalizzati a valutare gli effetti di terapie diverse sull’interessamento polmonare in fase precoce devono includere un gran numero di pazienti, che vanno seguiti per molti mesi o persino per anni per dimostrare la presenza di un effetto lieve. Pertanto potrebbe essere impossibile valutare gli effetti di una terapia durante lo stadio precoce della FC, a meno che non si riescano a trovare test più sensibili in grado di valutare l’efficacia del trattamento e monitorare la progressione del danno polmonare precoce.
Gli endpoint clinici per determinare la risposta a un trattamento includono la presenza di infezione, infiammazione o alterazioni strutturali. Gli attuali marker sostitutivi utilizzati finora per valutare gli effetti del trattamento precoce nella FC sono:
• test di funzionalità polmonare;
• colture dell’espettorato;
• marker infiammatori;
• radiografia e tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) del torace;
• stato nutrizionale;
• tasso di riacutizzazioni e necessità di ricorrere a terapie antibiotiche
Test di funzionalità polmonare
La funzionalità polmonare è una misura importante del grado di severità e della prognosi nella FC. La spirometria è considerata il migliore fattore predittivo di malattia polmonare nella FC e andrebbe quindi eseguita ad ogni visita clinica. Fra i valori forniti da questo esame c’è il FEV1 (volume espiratorio forzato in un secondo), che si è dimostrato il più valido fattore clinico di predizione di mortalità nella FC e ha rappresentato l’indicatore di outcome primario in numerosi trial clinici. La spirometria. che richiede coordinazione e collaborazione da parte del paziente, può essere eseguita sui bambini a partire dall’età scolare. Recenti lavori hanno evidenziato come anche bambini di soli 2 anni siano in grado di fornire dati spirometrici affidabili, ma nella maggior parte dei pazienti di questa età i risultati ottenuti rientrano nella normalità e nella maggior parte dei casi non sono documentabili alterazioni strutturali minime né infiammazioni sottostanti. Per questi motivi la spirometria non rappresenta una metodica valida per valutare la risposta al trattamento precoce.
“La funzione polmonare, considerata il ‘gold standard’ per la diagnosi delle pneumopatie nella FC, non è quindi sufficiente a dimostrare la presenza di danni precoci né la risposta alla terapia.”
Il ruolo dei test di funzionalità polmonare nella prima infanzia rimane poco chiaro. Diversi studi hanno dimostrato che, rispetto a lattanti sani, i lattanti affetti da FC presentano alterazioni dei volumi polmonari e dei flussi massimali che sono indice di una precoce infiammazione delle piccole vie aeree. Tuttavia l’esecuzione di questi esami richiede la sedazione, e la mancanza di apparecchiature e tecniche standardizzate ne impedisce l’impiego routinario. La funzione polmonare, considerata il “gold standard” per la diagnosi della pneumopatie nella FC, non è quindi sufficiente a dimostrare la presenza di danni precoci né la risposta alla terapia.
Colture batteriche
Le infezioni polmonari di origine batterica, in forma acuta ma specialmente in forma cronica, sono responsabili per la maggior parte dei casi di morbilità e mortalità nei pazienti affetti da fibrosi cistica. Per prevenire le infezioni croniche da Pseudomonas è stata consigliata una terapia precoce e ‘intensiva’ anti-Pseudomonas per sradicare la colonizzazione intermittente. Lattanti e bambini piccoli presentano spesso infezioni respiratorie; la diagnosi precoce di una colonizzazione o un’infezione batterica a carico dei polmoni è quindi di cruciale importanza. L’équipe sanitaria di FC a questo punto non deve lasciarsi sfuggire l’occasione di discutere con pazienti e genitori i modi per aumentare la compliance alle terapie consigliate. È opportuno introdurre tempestivamente una terapia profilattica antibiotica e istruire pazienti e genitori su come adottare valide misure igieniche.
“il lavaggio bronco-alveolare (BAL)…sembra essere il metodo più sensibile e accurato per ottenere colture di campioni respiratori in lattanti e bambini piccoli”
Alcune delle specie batteriche possono anche essere causa di infezioni crociate fra pazienti con CF quando questi si trovano nei centri specializzati o partecipano ad attività sociali. Una prassi raccomandata è quindi quella di procedere a una coltura dell’escreato ad ogni visita clinica di routine. Lattanti e bambini piccoli non sono in grado di espettorare facilmente, e per ottenere i campioni che consentiranno di identificare il tipo di batteri presenti nelle basse vie respiratorie è necessario ricorrere ad altri metodi, come:
• aspirati nasofaringei
• tamponi durante colpo di tosse (cough swab)
• aspirati di espettorato indotto
• test sierologici
La broncoscopia con lavaggio bronco-alveolare (BAL, ovvero l’introduzione di soluzione salina nelle vie aeree e negli alveoli polmonari per il prelievo di cellule infiammatorie) sembra essere il metodo più sensibile e accurato per ottenere colture di campioni respiratori in lattanti e bambini piccoli. In diversi studi che prevedevano la coltura di aspirati tracheali e lavaggi bronco-alveolari è stata documentata la crescita di batteri patogeni in colture di campioni respiratori prelevati da lattanti che non presentavano segni evidenti di pneumopatia. I risultati di un recente studio multicentrico nordamericano, che dal momento della diagnosi di FC, avvenuta nella prima infanzia, prevedeva ogni anno l’esecuzione di una broncoscopia, hanno dimostrato che nel 65% delle colture del broncolavaggio dei pazienti di un anno erano presenti batteri patogeni, e che per il 13% dei casi si trattava di colture ad alta densità. La percentuale di crescita ad alta densità sfiorava il 40% nei bambini di 2-3 anni, con una presenza di Pseudomonas che passava dall’8% nei campioni dei bambini di un anno a quasi il 20% in quelli dei bambini di 3 anni. I batteri patogeni sono quindi presenti nell’apparato respiratorio di una minoranza di bambini, anche se molti di loro sono asintomatici.
“..per eseguire una broncoscopia in un lattante o in un bambino piccolo è necessario ricorrere all’anestesia, e la procedura è considerata relativamente invasiva”
Il monitoraggio della proliferazione batterica nei lattanti dopo una terapia potrebbe rivelarsi utile per valutare la risposta alla terapia stessa. Tuttavia, per eseguire una broncoscopia in un lattante o in un bambino piccolo è necessario ricorrere all’anestesia, e la procedura è considerata relativamente invasiva. È anche possibile che insorgano complicanze, come l’aspirazione e lo sviluppo di infezioni. Di conseguenza questa indagine non viene utilizzata come metodica di routine per valutare la risposta a un intervento terapeutico precoce o a nuovi trattamenti nei pazienti affetti da FC.
Radiografia e tomografia ad alta risoluzione (HRCT) del torace
La diagnostica per immagini è in grado di evidenziare alterazioni che possono essere precoci e presenti in una fase pre-sintomatica. Si tratta di procedure che non sono eseguite sotto sforzo, eseguibili a tutte le età e in grado di identificare le differenze regionali e le anomalie delle vie aeree. La radiografia toracica non è considerata una metodica sensibile per valutare il grado di interessamento polmonare: le alterazioni precoci sono non specifiche, difficili da definire in modo standardizzato e non sono individuabili in maniera sensibile.
“La valutazione ottenuta con l’esame tomografico dimostra una migliore correlazione con le riacutizzazioni a carico dell’apparato respiratorio e risulta avere una maggiore sensibilità per seguire la progressione della malattia polmonare”
La tomografia computerizzata ad alta risoluzione (HRCT) è in grado di evidenziare anomalie strutturali precoci nei lattanti prima dell’insorgenza dei sintomi. L’HRCT può identificare la presenza di pneumopatie in quei bambini il cui stato polmonare è risultato normale nei test di funzionalità polmonare (PFT). In uno studio, il 14% (5 su 37) di bambini con PTF normali presentavano bronchiectasia in quattro o cinque lobi polmonari. La valutazione ottenuta con l’esame tomografico dimostra una migliore correlazione con le riacutizzazioni a carico dell’apparato respiratorio rispetto ai test di funzionalità polmonare o alle radiografie e risulta avere una maggiore sensibilità per seguire la progressione della malattia polmonare. Per monitorare la malattia polmonare FC nei trial clinici mediante l’HRCT è necessario avere a disposizione procedure e sistemi di valutazione standardizzati, in modo da rendere possibile il confronto fra vari studi. Per eseguire questa metodica è necessario procedere alla sedazione del piccolo paziente e occorre definire il rischio dell’esposizione alle radiazioni e considerarlo in relazione alla precisione, all’accuratezza e all’affidabilità dell’esame tomografico nella valutazione delle fasi precoci e asintomatiche della malattia.
Marker infiammatori
“..La possibilità di ottenere campioni tramite induzione dell’espettorato o lavaggio nasale consentirà di analizzare questo promettente metodo di valutazione degli effetti terapeutici nelle fasi iniziali della malattia”
Gli studi sull’impiego del lavaggio bronco-alveolare nei lattanti con FC sottoposti a screening hanno dimostrato l’evidenza di un’infiammazione polmonare precoce, antecedente persino alla colonizzazione batterica. Da questi studi è emerso che l’infiammazione era già presente in neonati di 4 settimane (con assenza di colonizzazione batterica) e che in caso di colonizzazione da patogeni correlati alla FC, la risposta infiammatoria aumentava ulteriormente. Non esisteva una chiara correlazione con lo stato clinico del paziente né con la gravità dei sintomi. Dal momento che è possibile dimostrare la presenza di uno stato infiammatorio già nella fase precoce della pneumopatia nella FC, questo potrebbe servire come marker valido per la malattia allo stadio iniziale. Parecchi studi finalizzati a valutare gli effetti degli interventi terapeutici nella FC hanno evidenziato un miglioramento dei valori dei marker infiammatori in seguito a terapia in una piccola quantità di pazienti. Data la possibilità di ottenere campioni dai piccoli pazienti tramite induzione dell’espettorato o lavaggio nasale, sarà possibile analizzare questo promettente metodo di valutazione degli effetti terapeutici nelle fasi iniziali della malattia.
I registri dei pazienti affetti da FC
Il tasso di progressione della malattia polmonare nei pazienti con forme lievi di FC è minimo, e di conseguenza è indispensabile avere a disposizione dati su un gran numero di pazienti per poter individuare piccole variazioni. Il vantaggio di servirsi di dati provenienti dai registri dei pazienti affetti da FC consiste nel fatto che i registri sono in grado di fornire informazioni su molti pazienti e questo consente di suddividere la popolazione in sottogruppi in base a criteri come sesso, età e genotipo. L’analisi di migliaia di pazienti può compensare gli errori derivanti dagli studi retrospettivi, dove di frequente non si conoscono nei particolari gli interventi terapeutici. La standardizzazione dell’assistenza sulla base delle recenti linee guida potrà migliorare la qualità dei dati ottenuti dai registri. La raccolta di dati sulla funzionalità polmonare, le valutazioni radiografiche, i parametri nutrizionali, il numero di riacutizzazioni o la proporzione di pazienti con assenza di riacutizzazioni sarebbero utili per valutare la presenza di variazioni minime nei pazienti nelle fasi iniziali della malattia. L’ideale sarebbe avere un registro internazionale che raccolga i dati relativi ai pazienti di tutto il mondo: sarebbe questo lo strumento più efficace per indagare sulle piccole variazioni che si verificano all’interno di ogni sottogruppo.
In conclusione, esistono vari metodi d’indagine in grado di indicare precocemente la presenza di infezioni, infiammazioni e alterazioni strutturali polmonari nei piccoli pazienti affetti da FC. Un intervento precoce, in uno stadio in cui queste alterazioni possono non essere visibili, potrebbe inibire o invertire l’evoluzione della malattia. Le metodiche attualmente a disposizione per valutare queste alterazioni iniziali nella malattia polmonare FC hanno dei limiti: bassa sensibilità nell’individuazione delle alterazioni e ridotta capacità di valutazione dell’esatta natura e del tipo di infezione o patologia in atto. Molte fra queste indagini non possono essere eseguite in bambini piccoli e non cooperativi. Dato che allo stato attuale gli esami per evidenziare la presenza di un danno polmonare precoce sono difficili e invasivi da eseguire sui lattanti, e che in numerose strutture sanitarie alcuni non sono neanche disponibili, è opportuno considerare come interventi precoci la fisioterapia e la somministrazione di mucolitici e antibiotici in pazienti pediatrici asintomatici anche senza fare ricorso a queste sofisticate analisi. Sono necessari marker accurati e di facile utilizzo per valutare i primi stadi della malattia nei bambini, preferibilmente prima che diventi sintomatica. È probabile che un intervento precoce inibisca la progressione della malattia, ma resta da verificare se questo intervento possa anche comportare un’inversione della malattia nelle sue fasi iniziali.
Il Prof. Eitan Kerem ha conseguito la laurea in medicina presso la Facoltà di Medicina di Hadassah dell’Università Ebraica di Gerusalemme nel 1982. Dopo avere completato l’internato in pediatria e un dottorato triennale di ricerca in pneumologia pediatrica presso il Dipartimento di Malattie Toraciche dell’Hospital for Sick Children di Toronto, in Canada, è attualmente professore associato di Pediatria presso la Facoltà di Medicina di Hadassah dell’Università Ebraica di Gerusalemme e Primario del reparto di Pediatria presso l’omonimo ospedale universitario. È inoltre consigliere dell’ECFS (Società Europea di Fibrosi Cistica). Le sue ricerche vertono sull’associazione fra genotipo e fenotipo nelle malattie dell’apparato respiratorio e sull’interazione fra malattie genetiche e fattori ambientali e la loro influenza sul grado di severità della malattia.
* Kerem E, Conway S pi, Elborn S pi, Heijerman H pi, Consensus study group. Standards of care for patients with cystic fibrosis: A European consensus. J Cyst Fibros 4:7-26, 2005.
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