O que é que o cianeto, o alho e as algas marinhas têm que ver com o tratamento da FQ?

A Conferência das Enfermeiras de Fibrose Quística australianas e neozelandesas, organizada em Hobart, na Tasmânia este mês de Agosto incluiu algumas apresentações que não eram o que as enfermeiras de FQ geralmente ouvem nas reuniões! A Tasmânia tem a segunda taxa mais elevada de FQ no mundo depois da Irlanda e talvez por essa razão tem estimulado e financiado alguns investigadores de FQ de grande talento. Os organizadores tiveram a rara oportunidade de convidar conferencistas locais que se encontram na vanguarda do trabalho de laboratório trabalhando para conseguir modos mais eficazes de combater o que tanto os profissionais da saúde como as famílias dos pacientes com FQ, tememos nos nossos pacientes – infecções pulmonares persistentes com Pseudomonas aeruginosa.

A Professora Associada Sylvia Kirov e a nossa colega de investigação, Dra. Louise Roddam deram aos delegados da conferência algumas informações muito actualizadas relacionadas com a investigação feita sobre P. aeruginosa na Tasmânia assim como sobre os resultados prometedores do trabalho de investigação de outros grupos nacionais e internacionais.

A Professora Associada Sylvia Kirov, uma microbióloga médica na Faculdade de Medicina da Tasmânia, apresentou algum do trabalho de vanguarda que está a levar cabo com os seus colaboradores no Centro de Bio-Inovação Marinha (CMB), da Universidade de New South Wales. Os resultados da investigação contribuem novos conhecimentos significativos sobre a razão do crescimento de organismos em “biofilmes” (comunidades de bactérias revestidas de muco que se desenvolvem nas mucosas dos pulmões com FQ depois da aquisição de P. aeruginosa) que finalmente resulta numa infecção intratável. Pela primeira vez, o trabalho que fizeram, demonstrou que o ciclo de desenvolvimento do biofilme dos microrganismos clínicos isolados das infecções pulmonares crónicas envolve um mecanismo de dispersão activo conhecido como “dispersão de sementeira”. Este processo de dispersão não só leva a que a infecção se espalhe a novos locais mas, o que é mais significativo, está associado à produção de variação – tipos diferentes de células nas células de dispersão (causada por mutações genéticas nas bactérias dos biofilmes em processo de maturação). 1  Algumas destas células variantes sobrevivem melhor no pulmão demonstrando uma maior versatilidade nutricional, resistência a terapia antibiótica e maior capacidade de formação de biofilme que as ajuda a evadir as defesas do anfitrião.  É provável que seja devido a essas adaptações bacterianas que a P. aeruginosa não pode ser permanentemente eliminada pelas terapias anti-microbiais existentes, independentemente de quão agressivas possam ser.

É aqui que entram as novas estratégias e as algas marinhas!

A investigação em progresso pela Professora Associada Kirov e pelo grupo da UNSW tem agora como objectivo identificar as principais adaptações que favorecem a sobrevivência no pulmão com FQ e os mecanismos segundo os quais são produzidas durante o processo de dispersão. Deste modo se irão oferecer possíveis alvos terapêuticos para intervenções novas para eliminar organismos.

As algas marinhas apareceram na história devido à sua capacidade de evitar o desenvolvimento de biofilmes nas frondes produzindo sinais (designados furanonas) que imitam, e portanto bloqueiam, a comunicação de célula a célula que as bactérias produzem para causar a maturação dos biofilmes.(2)  As furanonas sintéticas com base nestas moléculas das algas foram mais tarde bem sucedidas em evitar a formação do biofilme e em aumentar a eficácia das terapias antibióticas nos modelos animais das infecções pulmonares crónicas.(3,4)

Da esquerda, Professora Associada Sylvia Kirov, Conferencista que inaugurou o evento, a Professora Associada Claire Wainwright e Dra Louise Roddam.

 

E o alho!

Esse tipo de sinais que inibem os biofilmes também foi descoberto no alho e noutras plantas.(5) Neste momento, estão em progresso ensaios clínicos para testar a eficácia do extracto de alho em terapias combinadas com antibióticos em estudos de colaboração entre o RU e a Dinamarca(6). A utilização de estímulos artificiais para induzir a dispersão dos biofilmes e prevenir a produção de variações adaptadas também poderia ser outra abordagem para lidar com as infecções estabelecidas. No CMB estão-se a testar pró-medicamentos de óxido nítrico (ON) que induzem a dispersão, em sistemas modelos para esta função.(7)

A Professora Associada Kirov, em colaboração com o Dr David Reid e o Grupo de Investigação Respiratória na Faculdade de Medicina da UTAS e o Centro Menzies, também demonstraram que a remoção de ferro com substâncias químicas que ligam ao ferro (quelatores) pode impedir o crescimento de P. aeruginosa e o desenvolvimento de biofilmes. Resultados prometedores de sistemas de modelos in vitro demonstram que “roubar” as bactérias de ferro deste modo pode portanto vir a ser outra terapia útil adicional para tratar as infecções com Pseudomonas na FQ.

E no que diz respeito ao cianeto?

A investigação levada a cabo pela Dra. Louise Roddam investiga as alterações que ocorrem na complexa comunidade bacteriana que se aloja no pulmão em ocasião de doenças estáveis, em comparação com exacerbações. Esta investigação teve como base a descoberta feita pelos investigadores do Grupo Respiratório da UTAS/Menzies que a P. aeruginosa produz grandes quantidades de cianeto (um produto altamente tóxico) no pulmão infectado durante as exacerbações.(8) Além do mais, o grupo demonstrou recentemente que a presença de cianeto debilita a função do sistema imunitário e portanto tem um papel em danificar os pulmões (dados por publicar). Actualmente, o nível de infecção bacteriana e a produção de diversas substâncias tóxicas pelas bactérias estão a ser monitorizados usando métodos moleculares, numa tentativa de compreender como as mudanças podem contribuir para a exacerbação. Os estudos vão então concentrar-se em descobrir modos de detectar os níveis em aumento na fase inicial e controlar a produção das substâncias tóxicas com o fim de diminuir os efeitos prejudiciais da infecção com Pseudomonas sobre a função pulmonar.

Em resumo, para quem lida com a manutenção da saúde dos pacientes com FQ, a investigação apresentada na conferência ofereceu a esperança de novas estratégias terapêuticas (na lista que se segue) que poderiam muito bem acabar por ser bem sucedidas no combate às infecções crónicas com Pseudomonas.

• Visar especificamente (com novos medicamentos) as mutações que favorecem a persistência de Pseudomonas e/ou os mecanismos que levam à mesma.
• Terapias adicionais planeadas para “atacar” biofilmes e aumentar a eficácia dos antibióticos que poderiam incluir combinações das seguintes:
• Agentes quelatores para reduzir o ferro no pulmão com FQ
• Inibidores dos sinais de maturação do biofilme (furanonas)
• Estímulos de sinais de dispersão de biofilme (ex. pró-medicamentos de ON)
• Prevenção da expressão do factor de virulência bacteriana (ex. cianeto) para diminuir os danos aos pulmões:
• Terapias com antibióticos modificadas e a utilização de inibidores de sinal bacterianos como acima.

A B Figure: Biofilm dispersal and variation in a CF strain of P. aeruginosa (A) Seeding dispersal (arrows) from the maturing biofilm microcolonies (7 days post-culture in an in vitro flow-cell model system). Mature (dead) biofilm cells are stained red, while active (live) dispersal cells are shown in green. (B) Variants, evidenced here by different colony types, are generated on dispersal.  The inset shows the colony appearance of the initial inoculum strain. (Adapted from ref 1.)

 

Bibliografia