"Nas vias aéreas dos portadores de FC, a excessiva resposta inflamatória é multifatorial"
Nas vias aéreas dos portadores de FC, a resposta inflamatória a uma determinada carga bacteriana é maior do que o normal. Recentemente, diversos fatores endógenos foram identificados como modificadores importantes da susceptibilidade das células das vias aéreas de portadores de FC a infecção por Pseudomonas aeruginosa. Nível elevado de furina em células das vias aéreas de portadores da FC provocam hipersensibilidade ao efeito citotóxico induzido pela exotoxina A da Pseudomonas aeruginosa. Nível elevado de ceramida nessas células também foi apontado como mediador de infecção bacteriana, inflamação e morte celular no trato respiratório de um modelo de camundongo deficiente-CFTR. Níveis elevados de ferro total e da proteína ferritina, ligada a ferro, também foram descritos em epitélio de vias aéreas deficientes-CFTR facilitando, assim, o crescimento de biofilme de Pseudomonas aeruginosa. Apesar dessas pesquisas intensivas, a importância relativa de todos esses fatores para as manifestações clínicas da FC nas vias aéreas permanece incerta.
A sequência de eventos que levam ao aparecimento da inflamação tem sido objeto de debates depois que se observou um domínio de neutrófilos na inflamação em ausência de patógenos bacterianos ou virais em lavagens brônquicas de bebês portadores de FC. Inflamação das vias aéreas com alto nível de IL-8 epredominância de neutrófilos na FC começa logo no período neonatal, aumenta durante a infância e adolescência,e é associada à infecção persistente das vias aéreas.
É importante lembrar que a FC resulta de mutações no gene regulador da condutância transmembrana (CFTR), afetando todos os órgãos exócrinos do organismo. Novos dados apóiam a hipótese de que a falta de atividade da proteína CFTR nas células epiteliais das vias aéreas seja responsável pelo desencadeamento da cascata inflamatória no pulmão do portador de FC. A prova de que a inflamação do pulmão do portador de FC possa ocorrer antes de qualquer infecção veio de enxertos de pulmão humano não sensibilizado (naive) de portador de FC desenvolvidos em camundongos com imunodeficiência combinada severa. Nesse modelo ex vivo, demonstramos que pulmões humanos estéreis de portadores de FC secretaram altos níveis de IL-8 antes de qualquer infecção, e os neutrófilos do hospedeiro (camundongo) acumularam-se progressivamente nesses , levando à destruição dos tecidos. Consequentemente, essas observações levaram à proposição de o aumento de neutrófilos dominou a inflamação ou, alternativamente, a falha em controlar a inflamação nas vias aéreas é intrínsica à FC e atua independentemente de um estímulo infeccioso.
"A FC não é só uma doença epitelial, mas também neutrofílica."
Na década passada, foram feitos avanços importantes no entendimento dos mecanismos envolvidos na maciça inflamação neutrofílica nas vias aéreas dos portadores de FC. Atualmente acredita-se que sinalizadores de inflamação no epitélio das vias aéreas desempenham um papel crítico na orquestração da resposta pulmonar a uma ampla gama de agressões no contexto da FC. Sistemas de cultura celular utilizando linhagens primárias de células epiteliais e respiratórias de brônquios humanos revelaram que células de portadores de FC apresentam sinalizadores pró-inflamatórios aumentados em comparação com as de não-portadores. A inflamação intrínseca foi caracterizada, principalmente, pelo nível aumentado de mediadores de inflamação (p/ex., IL-8 e IL-6) comparado a células epiteliais brônquicas de não-portadores de FC, na presença ou em ausência de estimulação bacteriana. Essa maior produção de citocinas pró-inflamatórias liberadas pela superfície do epitélio das vias aéreas pode facilitar, também, a proliferação de bactérias e contribuir para um nível maior de epitopos sialil-Lewis x e 6-sulfo-sialil-Lewis x em mucinas das vias aéreas de portadores de FC.
O sinalizador celular NF-kB nas vias aéreas parece ser um ponto focal para controle da inflamação pulmonar através da produção regulada de mediadores que participam no recrutamento e ativação de neutrófilos, modulação de apoptose e controle da integridade da barreira epitelial. Em consequência, ativação desregulada da NFkB no epitélio pode fornecer uma rota comum para estimular a resposta inflamatória excessiva e a maciça infiltração neutrofílica nas vias aéreas dos portadores de FC. Os neutrófilos são atraídos aos pulmões dos portadores de FC muito cedo e em grande número devido a condições pré-existentes, desconhecidas, de estresse (p/ex., secreção sobrerregulada de citocinas, pH, osmolaridade). É interessante observar que Tirouvanziam e colaboradores verificaram, recentemente, que as vias aéreas de portadores de FC contêm uma fração significativa de neutrófilos não apoptóticos viáveis. Eles demonstraram que profundas mudanças funcionais e de sinalização ocorrem rapidamente nos neutrófilos viáveis quando recrutados pelas vias aéreas de portadores de FC. Comparados com seus equivalentes sanguíneos, os neutrófilos das vias aéreas sofreram ativação convencional, como mostrado pela reduzida glutationa (GSH) intracelular, maior base lipídica e mobilização superficial de grânulos CD11b+ e CD66b+. Assim, esses autores identificaram nas vias aéreas dos portadores de FC um subconjunto de neutrófilos com um fenótipo viável, mas disfuncional.
"Considerar a persistência dos neutrófilos nas vias aéreas não só como uma fração transiente destinada à morte rápida, mas também como contribuintes potenciais para a doença, com um tempo de vida de vários dias, deve mudar consideravelmente o foco da pesquisa sobre neutrófilos hospedados nas vias aéreas de pacientes com FC. "
Portanto, consideramos que a FC não é só uma doença epitelial, mas também neutrofílica. Uma abordagem abrangente incluindo uma melhor compreensão da função da proteína CFTR como regulador da inflamação das vias aéreas e o conhecimento da fração de neutrófilos viáveis não-apoptóticos que se hospedam nas vias aéreas de pacientes com fibrose cística irá fornecer informações úteis para um melhor tratamento da inflamação pulmonar desses pacientes.
"Novos tratamentos visam atacar os efeitos deletérios da inflamação sobre o epitélio das vias aéreas. "
Antibióticos macrolídeos administrados em doses inferiores à antimicrobiana melhoram a função pulmonar e diminuem a frequência da exacerbação nos pacientes com FC. Macrolídeos foram introduzidos recentemente como tratamento na FC e acredita-se que atuem tanto sobre as citocinas pró-inflamatórias quanto sobre a ativação dos neutrófilos. Esses estudos clínicos foram confirmados, recentemente, por uma pesquisa multicêntrica randomisada, duplo cego, controlada por placebo, conduzida com jovens portadores de FC. O uso prolongado de baixas doses de azitromicina foi associado a um efeito benéfico sobre a expressão da doença pulmonar, mesmo antes da infecção por Pseudomonas aeruginosa . De acordo com esses resultados, antibióticos macrolídeos possivelmente reduzem a produção de mucina, bem como a migração de neutrófilos nas vias aéreas. GSH é um antioxidante que se acha reduzido nos neutrófilos sanguíneos e em ASL de portadores de FC. N-acetilcisteína, NAC, um bem conhecido antioxidante pró-droga GSH foi testado recentemente em uma pequena coorte de portadores de FC. Com o tratamento, a carga de neutrófilos nas vias aéreas dos pacientes diminuiu, mas a função pulmonar medida não melhorou, provavelmente devido à curta duração do tratamento. Como a terapia gênica não parece ser uma opção terapêutica para o futuro próximo, a farmacoterapia da CFTR vem sendo desenvolvida como uma alternativa para reduzir a degradação da F508del-CFTR e melhorar a função do cloreto no pulmão de portadores de FC. Duas drogas que aumentam a secreção de cloreto através de um canal de cloro alternativo, Moli1901 e denufosol, mostraram-se seguras e eficazes em testes clínicos. Terapia osmótica para aumentar a hidratação do muco utilizando manitol inalado sob a forma de pó seco e solução hipersalina pode ser uma abordagem alternativa e que demonstrou ser segura e bem tolerada em crianças e adultos com FC branda a moderada.
"É possível que em 2008 vejamos os primeiros resultados dos estudos com moléculas pequenas, semelhantes a fármacos, com atividades corretiva e potenciadora da função da CFTR de reidratar a superfície das vias aéreas de portadores de FC."
Concluindo, acredita-se atualmente que sinalizadores de inflamação no epitélio das vias aéreas desempenham um papel crítico na orquestração da resposta pulmonar a uma ampla gama de agressões no contexto da FC. Em consequência, a inflamação das vias aéreas tem sido, cada vez mais, considerada como um alvo terapêutico na FC. O tratamento anti-inflamatório está caminhando para intervenções precoces na patofisiologia da FC, o que constitui um desenvolvimento excitante para reduzir a taxa de declínio da função pulmonar e, assim, oferecer uma vida mais longa aos portadores de FC.
1.
Accurso FJ: Update in cystic fibrosis 2007, Am J Respir Crit Care Med 177, 1058-1061 (2008).
2. Tirouvanziam R, Gernez Y, Conrad CK et al. Profound functional and signaling changes in viable inflammatory neutrophils homing to cystic fibrosis airways. Proc Natl Acad Sci U S A 105, 4335-4339 (2008).
3. Clunes MT, Boucher RC: Front-runners for pharmacotherapeutic correction of the airway ion transport defect in cystic fibrosis, Curr Opin Pharmacol 8, 292-299 (2008).
4. Jacquot J, Tabary O, Le Rouzic P, Clement A. Airway epithelial cell inflammatory signalling in cystic fibrosis. Int J Biochem Cell Biol 9, 1703-1715 (2008).
