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January 15, 2007

Doença Óssea na Fibrose Cística



A doença óssea, inicialmente descrita como parte da síndrome de FC, em 1979, surgiu recentemente como uma complicação comum em FC. Apesar de origem da doença óssea ser complexa, alguns estudos observaram que 50% a 75% dos adultos com FC apresentavam baixa densidade óssea. A diminuição da quantidade e da qualidade do mineral ósseo pode levar a índices mais altos de fratura e cifose, ou curvatura espinhal. A cifose, que normalmente ocorre depois dos 50 anos na população hígida normal, muitas vezes ocorre mais cedo em portadores de FC. Prevenção, reconhecimento precoce e tratamento são as estratégias mais eficazes para sustentar a saúde óssea em portadores de FC.


DESCRIÇÃO DA DOENÇA ÓSSEA NA FC

Correlação de baixa densidade óssea e osteoporose

Mais de 50 relatórios observaram baixa densidade óssea e aumento de fraturas em portadores de FC. A densidade mineral óssea é a melhor previsão de risco de fratura. A osteopenia, ou baixa densidade mineral óssea é um lugar-comum em crianças na pós-puberdade e em adultos com FC. Os adultos apresentam mais fatores de risco e, assim, tendem a ser mais afetados pela baixa densidade óssea mineral (veja a Figura 1). Segundo a definição da Fundação Nacional de Osteoporose, de 20% a 34% dos adultos com FC apresentam osteoporose (ossos frágeis). No entanto, a prevalência de osteopenia ou baixa densidade óssea mineral chega a 85% em alguns estudos com pacientes adultos de FC.

“Vários estudos demonstraram que portadores de FC com escores mais altos de função pulmonar e melhor estado nutricional também tinham ossos mais fortes”

No entanto, os dados da densidade óssea mineral devem ser interpretados com cuidado, pois muitos fatores devem ser levados em conta, como baixa estatura e estrutura óssea pequena. A prevalência da doença óssea aumenta com a gravidade da doença pulmonar e da má nutrição. Indivíduos mais jovens e saudáveis podem apresentar densidade óssea mineral normal. Vários estudos demonstraram que portadores de FC com escores mais altos de função pulmonar e melhor estado nutricional também tinham ossos mais fortes. Pacientes com FC e doença pulmonar grave (FEV1 <30%) exigindo orientação do centro de transplante muitas vezes apresentavam doença óssea com evidência de cifose e prévias fraturas nos ossos longos, nas vértebras e nas costelas.

Doença óssea na FC

Os estudos de densidade óssea fornecem uma infinidade de informações.

• Estudos de densidade óssea conduzidos durante vários anos em crianças e adolescentes sugerem que a doença óssea na FC comece próximo ou durante o surto de crescimento puberal, quando indivíduos com FC muitas vezes ficam aquém de seus pares hígidos. Os estudos sugerem um desequilíbrio na remodelação óssea, o que faz com que o índice de quebra exceda o ritmo de formação dos ossos. Além disso, estudos de longa duração observaram um aumento na perda óssea em adultos com FC.

• Os estudos indicam que determinados desequilíbrios químicos presentes em todos os portadores de FC, mesmo naqueles sem doenças ósseas, podem afetar a densidade óssea. Esse desequilíbrio em adultos é pior durante os ataques de doença pulmonar. No entanto, essas anormalidades tendem a se resolver quando a infecção pulmonar é tratada.

• A absorção de cálcio pelo intestino pode ser mais baixa em adultos com FC, e a deposição de cálcio ósseo é mais baixa em crianças com FC. Assim, a redução da taxa de deposição de cálcio nos ossos pode contribuir para a redução da massa óssea.

• Mais de 20 relatos descobriram insuficiência de vitamina D em comum em portadores de FC. A causa da insuficiência da vitamina D em FC não foi estudada adequadamente, mas fatores prováveis incluem baixa exposição à luz solar e gordura corporal reduzida.

• Indivíduos com FC podem ficar inativos em função da redução da função pulmonar e dos tratamentos prolongados. A maioria dos estudos em FC encontrou associação entre a atividade total ou as horas de atividade de levantamento de peso e a taxa de densidade óssea mineral. Fato interessante é que a taxa foi semelhante à população em geral, mas o desfecho é o mesmo. A baixa atividade afeta negativamente a densidade óssea mineral.

• A baixa densidade óssea mineral também ocorre entre os ~10% de portadores de FC com suficiência pancreática (e digestão normal), indicando um papel para infecção crônica ou outros fatores que causam a má saúde óssea.

• Estima-se que 20% a 50% dos indivíduos com FC sejam tratados com glicocorticóides (também conhecidos como esteróides) para melhorar a função pulmonar. Vários estudos, ainda que não todos, descobriram que a terapia com esteróides apresentava um fator de risco para diminuição da massa óssea na FC. A associação entre o uso de esteróide e a densidade óssea mineral é confundida com a gravidade da doença, visto que os pacientes mais doentes em geral são selecionados para a terapia com esteróides. A terapia crônica com glicocorticóides em crianças prejudica o crescimento linear, atrasa a puberdade e pode comprometer a massa óssea de pico atingida no início da fase adulta.

• A imunossupressão, sempre apresentada após o transplante pulmonar, pode diminuir ainda mais a baixa densidade óssea mineral pré-existente em portadores de FC. Os pacientes que fizeram transplante pulmonar apresentam declínio de 1% a 5% na densidade da coluna e do osso da coxa durante os primeiros 6 a 12 meses após o transplante. O mais importante é que os pacientes que fizeram transplante pulmonar apresentam taxas muito altas de fraturas, variando de 37% a 42%, provavelmente relacionado à alta remodelação óssea, à qualidade reduzida dos ossos ou ao aumento da atividade física sobreposta em densidade óssea mineral baixa preexistente. Por esse motivo, os indivíduos com FC, densidade óssea mineral muito baixa e histórico de fraturas prévias podem ser considerado de alto risco e excluídos do transplante com base nisso.

• Como a desnutrição, o uso de corticosteróides, o sedentarismo e a gravidade da doença muitas vezes se sobrepõe, dificultando a identificação da contribuição independente de cada um desses fatores para a densidade óssea mineral.

MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS DA DOENÇA ÓSSEA NA FC

“Apesar da freqüente dor no peito relatada pelos pacientes, fraturas do corpo vertebral muitas vezes passam despercebidas nos raios X torácicos, visto que as interpretações muitas vezes se concentram nos pulmões”

Vários estudos cruzados (que fornecem uma “análise rápida” da freqüência e das características de uma doença em uma população em determinado ponto no tempo) observaram uma incidência maior de fraturas em indivíduos com FC. Os índices de fratura são normais em crianças com FC, que normalmente possuem uma densidade óssea maior. As fraturas podem afetar os ossos longos, as vértebras, as costelas e o esterno, e índices de fratura de 12% a 41% foram relatados em grupos de adolescentes e adultos com FC. Apesar da freqüente dor no peito relatada pelos pacientes, fraturas do corpo vertebral muitas vezes passam despercebidas nos raios X torácicos, visto que as interpretações muitas vezes se concentram nos pulmões. Além disso, a cifose foi relatada em vários estudos de FC e possivelmente contribui para a diminuição da estatura de 75% dos portadores de FC. Além de causar dor e debilitação, as fraturas nas costelas e nas vértebras produzem deformidades da parede torácica, reduzindo a função pulmonar, como capacidade total do pulmão e capacidade vital forçada, que podem inibir a tosse eficaz, prejudicar a liberação das vias aéreas e até acelerar o ritmo da FC.


TRIAGEM E TRATAMENTOS PARA A SAÚDE ÓSSEA IDEAL EM FC

Suplementação de vitamina D

Ainda não se chegou a uma conclusão para a melhor estratégia de dosagem para a vitamina D alcançar os níveis séricos ideais em portadores de FC, sendo necessária uma pesquisa mais extensa. Uma sinopse da literatura disponível sobre suplementação de vitamina D das Diretrizes de Práticas Clínicas em FC em países ocidentais indica que as doses recomendadas para adultos muitas vezes são inadequadas para alcançar os níveis séricos ideais.

Suplementação de cálcio e vitamina K

Até o momento, não houve ensaios controlados randomizados desses suplementos em FC. Na ausência de dados específicos para a FC, a suplementação de cálcio e vitamina K deve seguir a Ingestão de Referência Nutricional para a população em geral. Avaliações abrangentes podem ser realizadas por nutricionistas afiliadas com a maioria dos centros de FC.

Terapia de reposição hormonal

Um estudo de pesquisa que prescreveu a suplementação de testosterona [200mg (694 mmol) por injeção intramuscular a cada 3 semanas] a adolescentes do sexo masculino demonstrou melhoras no índice de crescimento linear e no maturação sexual após 12 meses de suplementação. Não foram conduzidos ensaios de reposição de estrogênio para mulheres com FC e puberdade retardada ou menopausa prematura. A natureza complexa da doença óssea de FC e a proporção de risco/benefício da terapia de reposição hormonal faz da individualização da terapia um assunto importante.

Agentes anti-reabsorventes

O bifosfonato, medicamento anti-reabsorvente mais comumente utilizado (medicamentos que reduzem a quebra óssea e evitam fraturas), foi testado em vários estudos com adultos portadores de CF. Até o momento não foram conduzidos ensaios clínicos desses medicamentos em crianças com FC. No então, vários possíveis problemas de segurança relacionados aos bifosfonatos orais são dignos de menção. A incidência de esofagite erosiva induzida por pílula pode ser maior, visto que os indivíduos com FC apresentam uma alta incidência de refluxo gastroesofágico. A redução da dose para uma vez por semana ou uma vez ao mês de bifosfonato oral pode melhorar a aderência. Confira abaixo um panorama geral dos estudos conduzidos.

• O pamidronato (30 mg IV a cada 3 meses) foi o primeiro bifosfonato utilizado em adultos com FC, pois ele contornava os possíveis problemas relacionados à má-absorção oral. Apesar de terem ocorrido significativos ganhos na coluna lombar e na densidade óssea mineral após 6 meses, ocorreram eventos adversos significativos (forte dor nos ossos, febre e flebite em quase 3/4 dos pacientes) com o pamidronato. A terapia com prednisona teve um efeito protetor para esses eventos adversos. Assim, um tratamento de 3 a 5 dias de prednisona pode ser útil antes das infusões de pamidronato.

• Dois ensaios controlados randomizados estão a caminho com pacientes com FC com o mais novo bifosfonato intravenoso, o ácido zoledrônico. Os comentários não publicados sugerem que isso é eficaz, mas, assim como o pamidronato, está associado à dor nos ossos. Em um ensaio de portadores de FC submetidos a transplante de pulmão, o pamidronato também resultou em melhoras robustas na densidade óssea mineral sem eventos adversos.

• O alendronato (10 mg/dia oralmente) também se demonstrou promissor para tratar a doença óssea na FC em um ensaio clínico muito bem desenhado de alendronato. Os pacientes tratados com alendronato aumentaram a densidade óssea da coluna e do osso fêmur. Outros ensaios de alendronato estão a caminho na portadores de FC.

• Até o momento, não foi realizado nenhum estudo com o risedronato.

CONCLUSÕES

A doença óssea é resultado da longevidade acentuadamente maior apresentada por indivíduos com FC ao longo das últimas décadas. Com melhor reconhecimento e mais atenção dada a esse problema, a baixa densidade óssea pode ser tratada antes da curvatura espinhal, e as fraturas por fragilidade ocorrem de forma que os indivíduos com FC possam continuar a esperar ganhos em qualidade e quantidade de vida.

Agradecimentos
Eu gostaria de agradecer aos vários pacientes de FC que participaram de ensaios clínicos que nos permitiram adentrarmos nessa área. Eu também gostaria de agradecer à Dra. Sue Brown, ao Dr. Gayle Lester (PhD) e ao Dr. David Ontjes pelo apoio contínuo que eles me deram ao longo da última década.

Robert Aris é professor adjunto de Medicina da Universidade da Carolina do Norte, em Chapel Hill (EUA). Ele tem há tempos interesse por complicações ósseas na FC e já escreveu sozinho ou em parceria 20 artigos de pesquisa e análise ou capítulos de livro, além de ter presidido vários simpósios em reuniões nacionais sobre esse tópico. Robert também se interessa por transplante pulmonar, especialmente no que tange a indivíduos com FC. Ele é autor de mais de 30 artigos de pesquisa e capítulos de livros sobre os aspectos clínicos da medicina do transplante e da imunologia básica de rejeição, tendo presidido vários simpósios em reuniões nacionais sobre tópicos relacionados. Entre em contato pelo seguinte e-mail: aris @ med.unc.edu

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