Terapiile care ţintesc tratarea simptomelor bolii sunt tratamentele care sunt aplicate în mod curent în clinicile din toată lumea. Antibioticele tratează infecţiile, Pulmozyme (DN-aza recombinată) tratează prin fluidificarea mucusului pulmonar vâscos, agenţii antiinflamatori tratează inflamaţia de la nivelul plamânilor şi aşa mai departe. Există multe terapii noi pentru “tratarea simptomelor” care sunt în curs de cercetare.
Pentru ca terapiile care ţintesc tratarea bolii pulmonare să fie eficiente este esenţială înţelegerea mai bună a modului în care apare boala pulmonară în fibroza chistică. |
Terapiile care ţintesc tratarea problemelor pulmonare necesită o înţelegere clară a modului în care funcţionarea defectuasă a CFTR cauzează boala pulmonară, mod care încă reprezintă o problemă nerezolvată, fiind subiectul unei intense cercetări. Una din teorii propune varianta în care în fibroza chistică sodiul este absorbit în mod excesiv în plamâni, ceea ce duce la producerea unui mucus vâscos. Astfel, blocarea absorbţiei sodiului a fost propusă ca un tip de terapie. Secreţia anormală a glandelor ce produc fluide în căile respiratorii este o altă teorie asupra modului cum apare boala pulmonară în fibroza chistică. Dar, au fost propuse şi alte teorii, cum ar fi inflamaţia excesivă în fibroza chistică ce provoacă boala pulmonară şi capacitatea scăzută a plămânilor de a omorî bacteriile. Pentru ca terapiile care ţintesc boala pulmonară să fie eficiente este esenţială înţelegerea mai bună a modului în care apare boala pulmonară în fibroza chistică. În prezent, nu există terapii care să trateze cauza bolii pulmonare în fibroza chistică, dar există medicamente aflate în studiu care pot fi în curând disponibile.
O abordare promiţătoare pentru tratarea defectului CFTR este descoperirea unui medicament care să îmbunătăţească funcţia proteinei CFTR în fibroza chistică. |
A treia catergorie de terapii - tratarea defectului CFTR – este probabil cea mai interesantă şi mai promiţătoare. Terapia genică este una dintre aceste terapii care vizează înlocuirea genei CFTR defecte cu o genă normală. Însă, terapia genică în cazul fibrozei chistice reprezintă o perspectivă pe termen lung, deoarece studiile din ultimile decenii au identificat multe obstacole ce trebuie depăşite. De exemplu, este dificilă administrarea eficientă şi sigură a genei normale în celulele căilor respiratorii, ca şi administrarea repetată a terapiei fără apariţia răspunsului imun sau a altor probleme.
O altă abordare pentru corectarea defectului CFTR este descoperirea unui medicament care să îmbunătăţească funcţionarea proteinei CFTR anormale în fibroza chistică. Mutaţia ∆F508 a CFTR este cea mai frecventă cauză a fibrozei chistice la pacienţii din toată lumea, ea fiind prezentă la aproximativ 90% din pacienţi în măcar o copie a genei ∆F508-CFTR. Un astfel de medicament care ar putea “salva” proteina ∆F508-CFTR ar fi ideal, deoarece ar face celulele să exprime normal CFTR. Laboratorul nostru a lucrat peste 5 ani la descoperirea medicamentelor care să salveze proteina ∆F508-CFTR.
Este necesar un dispozitiv robotic deoarece screeningul numeraoselor componente necesită foarte multă muncă şi trebuie făcut cu mare acurateţe. |
|
Cum sunt descoperite medicamentele noi? Cea mai utilizată strategie este aşa numitul screening de înaltă eficienţă ‘high-throughput screening’ (HTS), prin care milioane de substanţe chimice diferite sunt scanate de un dispozitiv robotic în laboratorul nostru, aşa cum este ilustrat în Figura 1. De obicei, substanţele chimice sunt molecule mici sintetizate artificial, dar câteodată sunt scanaţi şi compuşi naturali, cum ar fi extractele din plante. Dispozitivul robotic este necesar deoarece screeningul multelor componente presupune foarte multă muncă şi trebuie făcut cu mare acurateţe. Pentru scanarea medicamentelor care refac funcţia anormală a ∆F508-CFTR, am creat o metodă de fluorescenţă pentru a măsura funcţia canalului de clor CFTR. Studiul fundamental a inclus testarea capacităţii unor componente de a reface funcţia CFTR în celulele ce conţin proteina ∆F508-CFTR.
Prin scanarea a mai mult de 150,000 de substanţe chimice am descoperit câteva clase de substanţe chimice, molecule de dimensiuni mici asemănătoare medicamentelor care sunt capababile să corecteze defectul prezent în celulele pacienţilor cu fibroză chistică, făcând aceste celule să se comporte ca nişte celule normale. |
Rezultatele iniţiale sunt foarte promiţătoare. (Detalii tehnice asupra descoperirilor pot fi citite în două lucrări citate la sfârşitul acestui articol.). Se pare că mutaţia ∆F508 produce cel puţin două defecte la nivelul proteinei CFTR (a se vedea Fig. 2). Unul din defecte este faptul că activitatea de “gating” sau capacitatea de a transporta clorul este redusă în comparaţie cu proteina CFTR normală. Celălalt defect este acela că procesarea intracelulalră este anormală –proteina ∆F508-CFTR rămâne în celulă şi nu ajunge la suprafaţa celulei, aşa cum ar trebui. Prin scanarea a peste 150,000 substanţe chimice am descoperit câteva clase de substanţe chimice, molecule cu dimensiuni mici asemănătoare medicamentelor ce sunt capababile să corecteze defectul prezent în celulele pacienţilor cu fibroză chistică, făcând aceste celule să se comporte ca nişte celule normale.
Dar, drumul de la descoperirea iniţială a unei componente potenţial eficiente până la tratarea bolii este lung. Înainte de faza 1 iniţială de testare pe oameni este nevoie de multă muncă pentru a evalua toxicitatea şi farmacologia noului medicament. Chiar şi după ce încep studiile pe oameni este nevoie, în general, de cel puţin 6-7 ani înainte ca produsul să fie aprobat pentru uz general (utilizarea în afara studiilor clinice). De asemenea, cele mai multe componente care intră în studiile clinice nu sunt aprobate la final datorită toxicităţii, ineficacităţii sau altor probleme.
Cu toate acestea, este un moment foarte interesant pentru cercetarea în domeniul fibrozei chistice, deoarece pentru prima dată există mai multe substanţe candidate care ţintesc corectarea defectului CFTR. |
Alte lecturi:
1) Verkman, A.S. (2004). Drug discovery in academia. American Journal of Physiology 286:C465-C474.
Editor: pentru a accesa online articolul de mai sus, vizitaţi:
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?CMD=search&DB=pubmed
2) Pedemonte, N., G.L. Lukacs, K. Du, E. Caci, O. Zegarra-Moran, L.J. Galietta and A.S. Verkman (2005). Small molecule correctors of defective ∆F508-CFTR cellular processing identified by high-throughput screening. Journal of Clinical Investigation.Va fi publicată în august, 2005
