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Aleksandra Norek, PhD
• Assistant
• Department of Medical Genetics
• Institute of Mother and Child
• Warsaw, Poland
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October 18, 2008
Marcadores gen茅ticos de densidad mineral 贸sea reducida en pacientes con fibrosis qu铆stica
La esperanza de vida promedio de pacientes con fibrosis qu铆stica ha
aumentado significativamente durante las 煤ltimas d茅cadas. A consecuencia, nuevas complicaciones no
respiratorias, tales como enfermedades hep谩ticas, diabetes e infertilidad masculina comienzan a
tomar preponderancia y a tener importancia cl铆nica en estos pacientes. Uno de estos problemas es la
densidad mineral 贸sea (DMO) reducida en pacientes con fibrosis qu铆stica, informado por vez primera
en el a帽o 1979. Actualmente los problemas por deterioro de la calidad y cantidad 贸sea son
significativos en adolescentes y adultos con fibrosis qu铆stica.
Densidad mineral
贸sea reducida en pacientes con FQ. De acuerdo con algunos
estudios, 69% de los pacientes con FQ padecen mayor p茅rdida 贸sea y reducida formaci贸n 贸sea
(osteopenia), y en 57% de ellos se produce una severa p茅rdida 贸sea. A煤n hay incertidumbres con
relaci贸n a la patogenia de DMO reducida en pacientes con FQ. De acuerdo con detallados estudios
sobre la generaci贸n y regeneraci贸n 贸sea, y las c茅lulas y nutrientes que participan en el recambio
贸seo, tanto la reducida formaci贸n 贸sea como una acelerada resorci贸n 贸sea acelerada desempe帽an una
importante funci贸n en la enfermedad 贸sea asociada con FQ. Los estudios de DMO en pacientes con FQ
demuestran un incremento de las enfermedades 贸seas relacionado con la edad y con la severidad de la
enfermedad pulmonar. La insuficiencia pancre谩tica que se observa en casi el 80% de los pacientes con
FQ puede conducir a bajos niveles de calcio, l铆pidos esenciales y vitamina D, los que agotan los
factores esenciales para el crecimiento y remodelado 贸seo. Los trastornos que afectan la formaci贸n
贸sea en pacientes con FQ pueden tambi茅n ser derivados de infecciones pulmonares cr贸nicas, diabetes,
menor actividad f铆sica, pubertad retrasada o tratamiento con esteroides o antibi贸ticos.
Se observ贸 que algunos ni帽os peque帽os con FQ tienen menor DMO en sus primeros a帽os de vida que
sus pares sanos. Hay tambi茅n evidencias de que los pacientes con FQ con mutaci贸n F508del del gen
CFTR tienen DMO inferior en comparaci贸n con aquellos que tienen otras mutaciones. Aunque todav铆a no
se comprende el mecanismo de acci贸n de este efecto, los hechos sugieren que los factores gen茅ticos
influyen sobre la densidad mineral 贸sea en pacientes con FQ. Dos preguntas siguen sin respuesta: 驴el
gen CFTR se expresa en la superficie de los osteoblastos (c茅lulas generadoras de huesos) o de los
osteoclastos (c茅lulas de resorci贸n 贸sea)? y 驴cu谩l es la influencia de la mutaci贸n F508del sobre la
actividad de dichas c茅lulas?
Antecedentes
gen茅ticos de la densidad mineral 贸sea reducida.
La densidad mineral 贸sea tiene un
fuerte componente gen茅tico. Estudios efectuados en hermanos gemelos y familias tienen algunos
indicios que sugieren que el fenotipo de la DMO reducida est谩 determinado tanto por factores
gen茅ticos como ambientales, as铆 como por la interacci贸n entre ambos. Se sugiere que las mutaciones
y/o polimorfismos en muchos genes distintos ocasionan trastornos en la DMO. Las mutaciones en apenas
un 煤nico gen probablemente no ocasionen el fenotipo de la enfermedad. M谩s a煤n, cada mutaci贸n y
polimorfismo en los genes que influyen sobre la DMO pueden ser un marcador de riesgo para trastornos
del metabolismo 贸seo. Tales cambios gen茅ticos pueden ocasionar modificaciones en las secuencias de
las prote铆nas codificadas por el gen o bien la desregulaci贸n de la expresi贸n del gen. Cualquier
cambio en los intrones, o cambios en las regiones circundantes del genoma, se puede usar como
marcador gen茅tico si est谩 en desequilibrio de acoplamiento con los marcadores identificados para la
DMO.
En la b煤squeda de los genes, cuyos alelos podr铆an ser responsables de la disminuci贸n de
la DMO, se deber铆a tener en cuenta los genes que regulan el metabolismo 贸seo, los genes que
codifican los componentes de la matriz 贸sea y los genes que codifican las hormonas calciotr贸picas y
sus receptores (Tabla 1). Los m谩s ampliamente investigados son las mutaciones y los polimorfismos en
el gen del col谩geno tipo I, alfa 1 (COL1A1) y el gen del receptor de la vitamina D (VDR).
Los c贸digos de genes del col谩geno tipo I, alfa 1 COLIA1 , el principal componente proteico
de la matriz 贸sea. Las alteraciones en la producci贸n y estructura COLIA1 conducen a matriz 贸sea
anormal, osteopenia y fracturas. El polimorfismo de Ball [1] (intron 1) altera la adherencia de una
prote铆na (Sp1) que regula la expresi贸n de este gen tan importante. El Sp1 ya no se puede adherir
bien a su sitio de reconocimiento en esta franja de ADN y, en consecuencia, se produce una
perturbaci贸n en el copiado del gen del COLIA1, la producci贸n de la prote铆na del col谩geno y, por
ende, en la resistencia y las propiedades del hueso. Otros cambios del ADN en este gen tambi茅n
desempe帽an una importante funci贸n en la regulaci贸n de la DMO, y pueden predecir fracturas
osteopor贸ticas.
El gen del VDR codifica el receptor de la vitamina D, principal regulador
del metabolismo de calcio y 贸seo. La vitamina D, que act煤a a trav茅s del VDR, controla la absorci贸n
de calcio intestinal y las actividades de crecimiento 贸seo (osteobl谩stica) y remodelaci贸n 贸sea
(osteocl谩stica), la producci贸n de PTH y la hidroxilaci贸n renal de una forma de vitamina D. Algunas
de las modificaciones encontradas en este gen probablemente conduzcen a cambios funcionales en la
prote铆na del VDR y repercuten sobre el nivel de la hormona 贸sea osteocalcina en la sangre y, por
ende, en la DMO. El gen del VDR es un factor clave en la modulaci贸n del calcio y la mineralizaci贸n
贸sea.
Tabla 1. Vista general de los genes asociados con densidad
mineral 贸sea reducida |
S铆mbolo del gen |
Producto del gen |
Hormonas y
receptores calciotr贸picos | VDR | Receptor de la
vitamina D | RE伪 | Receptor de
estr贸genos tipo alfa | RE尾 | Receptor de est贸genos
tipo beta | RCT | Receptor de
calcitonina | CT | Calcitonina |
HPT |
Hormona paratiroidea |
GR | Receptor del glucocorticoides |
RA | Receptor del andr贸geno |
CaR | Receptor
sensible al calcio | Componentes de la matriz 贸sea |
COLIA1 |
Col谩geno de tipo I, alfa 1 |
COLIA2 | Col谩geno de tipo I, alfa 2 |
OC | Osteocalcina | ON | Osteonectina |
OPN |
Osteopontina |
AHSG | Alfa 2-HS-glicoprote铆na |
PGM | Prote铆na
gla de la matriz | Reguladores del metabolismo 贸seo |
TGF-b1 |
Factor de crecimiento transformante beta 1 |
IGF1 |
Factor de crecimiento insul铆nico |
IL1尾 | Interleucina 1 beta |
IL1RN | Antagonista del receptor de la interleucina |
IL6 | Interleucina 6 |
TNF- | Receptor
para el factor de necrosis tumoral R2 |
Miscel谩neos |
Apo | Apolipoprote铆na |
CLGN | Colagenasa | CYP19 | Citocromo
P450 | DBP | Prote铆na fijadora de
vitamina D | ADRB2 | Receptor beta 2
adren茅rgico | |
| | La funci贸n de
los marcadores gen茅ticos en la predicci贸n de la densidad mineral 贸sea en pacientes con
FQ
Existen diversos genes que determinan la densidad mineral 贸sea. El conocimiento de las
mutaciones de los genes responsables de la densidad mineral 贸sea reducida en pacientes con fibrosis
qu铆stica ayudar谩 a identificar los individuos en peligro de sufrir enfermedades 贸seas. El
diagn贸stico molecular de los trastornos de recambio 贸seo en los primeros a帽os de la ni帽ez y el
inicio de un tratamiento esencial puede ayudar a eliminar las enfermedades 贸seas en pacientes con
FQ.
Sin embargo, para comprender la relaci贸n entre fibrosis qu铆stica y densidad mineral 贸sea
reducida se necesitar谩n estudios espec铆ficos en pacientes con FQ, ya que adem谩s de los genes
conocidos por ocasionar problemas con DMO en osteoporosis y otros trastornos, existe un efecto
directo claro de la mutaci贸n de FQ sobre la gravedad del trastorno. El tipificado de los genes
candidatos y el an谩lisis de sus variantes polim贸rficas debieran aportar m谩s informaci贸n acerca de la
DMO reducida en fibrosis qu铆stica y podr铆an contribuir a definir pautas de tratamiento.
Agradecimientos
Agradezco al profesor Jerzy Bal, PhD,
Agnieszka Sobczynska-Tomaszewska, PhD, doctora Dorota Sands, PhD, doctor Dariusz Chmielewski, PhD,
Katarzyna Szamotulska, PhD, por su constante apoyo y productiva colaboraci贸n durante estos 煤ltimos
tres a帽os.
[1] The name of each polymorphism is taken from the name of restriction enzymes
that differentiate nucleotide sequence enabling allele identification.
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