| Author |
Aleksandra Norek, PhD
• Assistant
• Department of Medical Genetics
• Institute of Mother and Child
• Warsaw, Poland
|
|
|
|
|
|
|
| |
October 20, 2008
Kistik Fibrozisli Hastalarda Azalm覺 Kemik Mineral Dansitesinin Genetik G繹stergeleri
Son y覺llarda, kistik fibrozisli kiilerin ortalama yaam beklentisi belirgin artm覺t覺r. Sonu癟 olarak, karacier hastal覺覺, diabet ve erkek infertilitesi gibi solunum-d覺覺 komplikasyonlar 繹ne 癟覺km覺 ve bu hastalar i癟in klinik olarak 繹nemli olmutur. Bu problemlerden biri, KF hastalar覺nda ilk olarak 1979da rapor edilmi olan, d羹羹k kemik mineral dansitesi (KMD) dir. Son g羹nlerde, kemik kalitesinde ve kantitesinde k繹t羹leme problemleri KFli erikin ve ergenlerde b羹y羹k problemlerdir.
KF hastalar覺nda azalm覺 kemik mineral dansitesi Baz覺 癟al覺malara g繹re, KF hastalar覺n覺n %69unda artm覺 kemik kayb覺 ve azalm覺 kemik yap覺m覺 (osteopeni) vard覺r ve %57sinde a覺r kemik kayb覺 olur. KF hastalar覺nda d羹羹k KMDnin nedenleri hala net deildir. Kemiklerin nas覺l b羹y羹d羹羹 ve kemik d繹ng羹s羹nde rol alan h羹cre ve besinler hakk覺ndaki ayr覺nt覺l覺 癟al覺malara g繹re, hem d羹羹k kemik yap覺m覺 ve h覺zlanm覺 kemik rezorpsiyonu, KF kemik hastal覺覺nda 繹nemli rol oynar. KF hastalar覺ndaki KMD 癟al覺mlar, ya ve akcier hastal覺覺n覺n a覺rl覺覺 artt覺k癟a, kemik hastal覺覺nda da art覺 olduunu g繹sterir. KF hastalar覺n覺n yakla覺k %80inde g繹r羹len pankreas yetmezlii, kalsiyum, esansiyel yalar ve vitamin D d羹zeylerinde d羹羹kl羹e; bunlar覺n t羹m羹 de kemik b羹y羹mesi ve yeniden yap覺lanmas覺 i癟in gerekli olan fakt繹rlerin azalmas覺na neden olur. KFli kiilerde kemik yap覺m覺n覺 etkileyen bozukluklar, ayn覺 zamanda kronik akcier enfeksiyonlar覺, diabet, azalm覺 fizik aktivite, gecikmi puberte ya da steroid ya da antibiyotik tedavisinden de kaynaklanabilir.
Baz覺 k羹癟羹k KF li 癟ocuklar覺n, erken yaamda, sal覺kl覺 ya覺tlar覺na g繹re daha d羹羹k KMD ye sahip olduklar覺 fark edilmitir. Ayr覺ca, CFTR geninde F508del mutasyonu olan KF hastalar覺nda, dier mutasyonu olanlara g繹re daha d羹羹k KMD olduunu g繹steren kan覺tlar vard覺r. Bu etkinin mekanizmas覺 anla覺lmam覺t覺r ama bu bilgiler, KF hastalar覺nda genetik etmenlerin KMD ni etkilediini d羹羹nd羹rmektedir. 襤ki soru hala yan覺ts覺zd覺r: CFTR geni osteoblastlar覺n (kemik yap覺m h羹creleri) m覺 yoksa osteoklastlar覺n (kemik y覺k覺m h羹creleri) m覺 y羹zeyinde eksprese olur. Ve bu h羹crelerin aktivitesine F508del mutasyonunun etkisi nedir.
Azalm覺 kemik mineral dansitenin genetik alt yap覺s覺 Azalm覺 KMD nin g羹癟l羹 genetik komponenti vard覺r. 襤kiz ve aile 癟al覺malar覺, azalm覺 KMD fenotipinin hem genetik hem 癟evresel etmenler, hem de bunlar覺n birbiri ile ilikisi taraf覺ndan belirlendiine iaret etmektedir. Bir癟ok farkl覺 gendeki mutasyon ve/veya polimorfizmin KMD bozukluklar覺na neden olabilecei 繹ne s羹r羹lmektedir. Tek gendeki mutasyonlar, b羹y羹k olas覺l覺kla hastal覺k fenotipine neden olmaz. Ayr覺ca, KMD ni etkileyen her mutasyon ve polimorfizm kemik metabolizma bozukluklar覺 i癟in risk fakt繹r羹 olabilir. B繹yle genler, genin kodlad覺覺 protein dizisinde deiikliklere ya da gen ekspresyonunun reg羹lasyonunda bozukluklara neden olabilirler. Tan覺mlanm覺 gen g繹stergeleri ile linkage disequilibrium halinde olan herhangi bir intron deiiklii ya da genomun komuluundaki b繹lgelerdeki deiiklikler, KMD i癟in gen g繹stergeleri olarak kullan覺labilirler.
Azalm覺 KMD den sorumlu genleri ararken, kemik metabolizmas覺n覺 d羹zenleyen, kemik matriks i癟eriini kodlayan ve kalsitropik hormonlar ve onlar覺n resept繹rlerini kodlayan genler g繹z 繹n羹ne al覺nmal覺d覺r (Tablo 1). En ayr覺nt覺l覺 incelenenler Kolajen Tip 1 Alfa 1 (COL1A1) ve Vitamin D Resept繹r (VDR) genlerindeki mutasyon ve polimorfizmlerdir.
COLIA1 geni, kemik matriksin temel protein i癟erii olan kollajen tip 1 alfa 1i kodlar. COL1A1 yap覺m覺 ve yap覺s覺ndaki deiiklikler anormal kemik matriksi, osteopeni ve k覺r覺klara neden olur. Ball [1] (intron1) polimorfizmi, bu 癟ok 繹nemli genin ekspresyonunu d羹zenleyen bir proteinin (Sp1) balanmas覺n覺 deitirir. Sp1, bu DNA kesimi 羹zerindeki tan覺ma b繹lgesine iyi balanamaz ve sonu癟 olarak COL1A1 gen kopyalanmas覺nda, kollajen protein yap覺m覺nda ve b繹ylece de kemik g羹癟 ve 繹zelliklerinde bozukluklar ortaya 癟覺kar. Bu gendeki dier DNA deiiklikleri KMD nin d羹zenlenmesinde 繹nemli rol oynar ve osteoporotik k覺r覺klar覺 belirler.
VDR geni, kalsiyum ve kemik metabolizmas覺n覺n ana d羹zenleyicisi olan vitamin D resept繹r羹n羹 kodlar. Vitamin D, VDR arac覺l覺覺 ile, ba覺rsaktan kalsiyum emilimi, kemik b羹y羹mesi (osteoblastik) ve yeniden ekillenmesi (osteoklastik) aktivitelerini, PTH yap覺m覺 ve vitamin Dnin bir formunun b繹brekteki hidroksilasyonunu kontrol eder. Bu gende bulunan baz覺 deiiklikler VDR proteininde ilevsel deiikliklere neden olabilir ve kandaki kemik hormonu osteokalsin d羹zeyini ve b繹ylece de KMD sini etkiler. VDR geni kalsiyumu ve kemik mineralizasyonunu d羹zenleyen ana etmendir. Tablo 1. Azalm覺 kemik mineral dansitesi ile ilikili genlere genel bak覺 |
Gen sembol羹l |
Gene 羹r羹n羹 |
Kalsiyotropik hormonlar ve resept繹rleri |
VDR |
Vitamin D resept繹r羹 |
ESRA |
strojen resept繹r羹 alfa |
ESRB |
strojen resept繹r羹 beta |
CALCR |
Kalsitonin resept繹r羹 |
CALC |
Kalsitonin |
PTH |
Paratiroid hormonu |
GCCR |
Glukokortikoid resept繹r羹 |
AR |
Androjen resept繹r羹 |
CASR |
Kalsiyuma duyarl覺 resept繹r |
Matriks i癟erikleri |
COLIA1 |
Kolajen tip I alfa 1 |
COLIA2 |
Kolajen tip I alfa 2 |
OC |
Osteokalsin |
ON |
Osteonektin |
OPN |
Osteopontin |
AHSG |
Alfa 2-HS-glikoprotein |
MGLAP |
Matriks Gla proteini |
Kemik metabolizma d羹zenleyicileri |
TGFB1 |
Transforming growth factor beta 1 |
IGF1 |
Insulin-like growth factor 1 |
IL1B |
襤nterl繹kin 1 beta |
IL1RN |
襤nterl繹kin 1 resept繹r antagonisti |
IL6 |
襤nterl繹kin 6 |
TNFR2 |
Tumor necrosis factor resept繹r羹 R2 |
Dier |
APOE |
Apolipoprotein E |
CLGN |
Kolajenaz |
CYP19 |
Sitokrom P450 |
DBP |
Vitamin D balay覺c覺 protein |
ADRB2 |
Beta 2 adrenerjik resept繹r |
|
| |
KF hastalar覺nda azalm覺 kemik mineral dansitesini 繹n g繹rmede genetik belirleyicilerin rol羹
Kemik mineral dansitesini birka癟 farkl覺 gen belirler. Kistik fibrozis hastalar覺nda azalm覺 kemik mineral dansitesinden sorumlu genlerdeki mutasyonlar覺n bilinmesi, kemik hastal覺覺 a癟覺s覺ndan risk ta覺yan hastalar覺n tan覺nmas覺na yard覺mc覺 olacakt覺r. Kemik d繹ng羹s羹ndeki bozukluklar覺n erken 癟ocuklukta molek羹ler tan覺s覺 ve gerekli tedavinin balanmas覺 KF hastalar覺nda kemik hastal覺覺n覺n ortadan kald覺r覺lmas覺na yard覺mc覺 olabilir.
Ancak, osteoporoz ve dier hastal覺klardaki KMD problemlerine neden olduu bilinengenlere ek olarak KF mutasyonu da hastal覺k a覺rl覺覺n覺 dorudan etkilediinden, KF ve azalm覺 KMD aras覺ndaki ilikinin anla覺lmas覺, KF hastalar覺na 繹zg羹 癟al覺malar覺 gerektirecektir. Aday genlerin belirlenmesi ve polimorfik varyantlar覺n覺n analizi, KF de azalm覺 KMD hakk覺ndaki bilgiyi artt覺racak ve tedavi rehberlerinin tan覺mlanmas覺na yard覺mc覺 olabilecektir.
Teekk羹r
Prof. Jerzy Bal, PhD, Agnieszka Sobczynska-Tomaszewska, PhD, Dorota Sands, MD, PhD, Dariusz Chmielewski, MD, PhD, Katarzyna Szamotulska, PhDe son 3 y覺lda s羹regelen destekleri ve yap覺c覺 i birlikleri i癟in teekk羹r ediyorum.
[1] Her polimorfizmin ad覺, n羹kleotid dizisini farkl覺lat覺rarak alel tan覺ns覺n覺 salayan kesici enzimin ad覺ndan al覺nm覺t覺r.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
|
If you found this article useful and enjoy our online resources please help support this project.
Join the 5 for 5 campaign and donate just $5. Your donation helps to support this website and other programs at CF Worldwide. |
|
|
|
|
|
|
|
|
